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EFNS TASK FORCE ARTICLE
Linee Guida EFNS per il trattamento della cefalea a grappolo e delle
altre cefalee autonomico-trigeminali

A. Maya, M. Leoneb, J. Áfrac, M. Linded, P. S. Sándore, S. Eversf and P. J. Goadsby
aDepartment of Systems Neuroscience, University of Hamburg, Hamburg, Germany; bIstituto Neurologico Carlo Besta, Milan, Italy; cNational Institute of Neurosurgery, Budapest, Hungary; dCephalea Pain Centre and Institute of Neuroscience and Physiology, Sahlgren Academy, Göteborg University, Göteborg, Sweden; eDepartment of Neurology, University of Zürich, Zürich, Switzerland; fDepartment of Neurology, University of Münster, Münster, Germany; and gInstitute of Neurology, Queen Square, London, UK La cefalea a grappolo e le altre cefalee autonomico-trigeminali [emicrania parossistica, SUNCT(Short-lasting Unilateral Neuralgiform headache attack with Conjunctival injection and Tearing –cefalea di tipo nevralgico di breve durata con iniezione congiuntivale e lacrimazione] sono rare, marappresentano condizioni patologiche molto invalidanti, con gravi conseguenze sulla qualità di vitadei pazienti. L’obiettivo di questo studio consiste nel fornire, per il trattamento di tali disturbi,raccomandazioni basate sulle evidenze, ricavate da una ricerca nella letteratura e fondate sulgiudizio concorde di un gruppo di esperti. Sono stati vagliati tutti i sistemi disponibili, attraverso cuipoter reperire pubblicazioni mediche relative a qualsiasi tipo di studio sulla Cefalea a Grappolo,sull’Emicrania Parossistica e sulla SUNCT. I risultati in questi studi sono stati valutati secondo icriteri dell’EFNS (European Federation of Neurological Societies), distinguendo raccomandazionidi livello A, B e C ed elementi di buona pratica medica, ovvero indicazioni basate sull’esperienzadel gruppo di lavoro (“good practice point”). Per il trattamento dell’attacco acuto di cefalea agrappolo, l’intervento di prima scelta è rappresentato dalla somministrazione di ossigeno (100%)con un’erogazione minima di 7 litri/minuto per 15 minuti, e dalla somministrazione di sumatriptanper via sottocutanea alla dose di 6 mg. Per la profilassi è indicata la somministrazione di verapamilalla dose giornaliera minima di 240 mg (la dose massima dipende dall’efficacia o dalla tollerabilità).
I corticosteroidi presentano un’evidente efficacia nella cefalea a grappolo, sebbene non siadisponibile nessun trial di I e II livello, a tale proposito. Si raccomanda, dunque, lasomministrazione di almeno di almeno 100 mg di metilprednisone (o un corticosteroideequivalente) per via orale, fino a raggiungere 500 mg al giorno per via endovenosa, per 5 giorni(poi a scalare). Metisergide, litio e topiramato sono raccomandati come trattamenti alternativi. Laterapia chirurgica, sebbene in parte promettente, necessita di ulteriori valutazioni scientifiche. Perl’emicrania parossistica, il farmaco di scelta è l’indometacina, somministrabile fino alla dose di 225mg al giorno. Per il trattamento della sindrome SUNCT, i dati di ampie casistiche indicano che ilmiglior farmaco preventivo sia la lamotrigina, affiancata anche dal topiramato e dal gabapentin. Neicasi in cui episodi cefalalgici frequenti comportino sofferenze e invalidità di grado estremo, puòessere utile anche la somministrazione di lidocaina per via endovenosa.
Obiettivi
Queste linee guida offrono raccomandazioni, basate sulle evidenze, per il trattamento della cefaleaa grappolo, dell’emicrania parossistica e della SUNCT. È inclusa una breve descrizione clinica delle diverse condizioni patologiche trattate, definite in base ai criteri diagnostici dell’InternationalHeadache Society (IHS) [1].
Background
La seconda edizione della classificazione IHS prevede un nuovo gruppo di cefalee primarie,chiamato Cefalee Autonomiche-Trigeminali (TACs, trigeminal-autonomic cephalalgias), in cui siverifica l’attivazione delle vie nocicettive trigeminovascolari con l’attivazione riflessa del sistemanervoso autonomo a livello cranico [1]. Tutte queste condizioni patologiche hanno duecaratteristiche in comune: breve durata, monolateralità, gravi episodi dolorosi accompagnati, alivello cranico, da tipici sintomi mediati dal sistema nervoso autonomo. Tali sindromi differisconosia per la durata, la frequenza e la ricorrenza degli episodi dolorosi, sia per l’intensità del dolore,sia per i sintomi autonomici associati. A tutt’oggi, si fanno rientrare nelle TACs le seguentisindromi: - emicrania parossistica episodica e cronica Queste sindromi differiscono sia per durata, frequenza e ricorrenza degli attacchi [2], sia perl’intensità del dolore e dei sintomi autonomici, sia per le opzioni di trattamento (vedere la Tabella4). In un case reportcomprendente tre cefalee a grappolo atipiche, gli autori ipotizzano che, amano a mano che un numero sempre maggiore di pazienti con cefalea a grappolo sarà statovisitato dagli specialisti, verranno identificate nuove forme di questa sindrome ben definita dicefalea primaria [3]. Nondimeno, il concetto di sindrome autonomico-trigeminale è certamente utileper i ricercatori, nello sforzo di chiarire la fisiopatologia delle cefalee primarie neurovascolari; taleconcetto, inoltre, permette di contestualizzare le diverse strategie volte a trattare o prevenirequeste cefalee. Il presente lavoro si propone di offrire raccomandazioni basate su evidenze (provedi efficacia) per il trattamento delle differenti TACs. Le raccomandazioni sono basate sia suevidenze scientifiche provenienti da trial clinici, sia sull’esperienza della task force della EuropeanFederation of Neurological Societies (EFNS). Gli aspetti legali delle prescrizioni dei farmaci e laloro disponibilità nei diversi paesi europei non sono presi in considerazione. Le definizioni dei livellidi raccomandazione seguono i criteri EFNS [4].
Strategia di ricerca
È stata eseguita una ricerca nella letteratura usando i database di riferimento MedLine, ScienceCitation Index e Cochrane Library; le parole chiave usate sono state “Cluster Headache”,“Paroxysmal Hemicrania”, “SUNCT”, “Treatment” e “Trial” (l’ultima ricerca è del Gennaio 2006).
Sono stati considerati tutti gli scritti in inglese, francese e tedesco che descrivessero un trialcontrollato oppure una casistica di almeno 5 pazienti (anche di meno, nel caso dell’EmicraniaParossistica o della SUNCT). Sono stati presi in esame gli scritti reperiti nel corso di questaricerca, così come le numerose citazioni ivi presenti. Inoltre, sono state consultate opere dirassegna [5, 6], le raccomandazioni tedesche sui trattamenti per la cefalea a grappolo [7] e sonostati cercati, a mano, gli abstract con nuovi dati del più recente congresso della IHS (InternationalHeadache Society) (Kyoto, Ottobre 2005).
Metodi per raggiungere il consenso
Tutti gli autori hanno eseguito una ricerca indipendente nella letteratura. Tutti i membri della taskforce hanno letto la prima bozza e ne hanno discusso le modifiche via e-mail. Tutte leraccomandazioni erano da concordare all’unanimità fra tutti i membri della task force. Ilbackground della strategia di ricerca e del raggiungimento del consenso, nonché le definizionidelle posologie raccomandate che figurano nel presente lavoro, seguono le linee guida EFNS [4].
Sindromi cliniche
La Classificazione internazionale dei disturbi cefalalgici (IHS, International Classification ofHeadache Disorders) [1] si serve di criteri diagnostici espliciti (vedere le Tabelle1-3). Non esiste,tuttavia, un’indagine diagnostica (per esempio, radiologica) che permetta di definire, confermare odifferenziare le sindromi cefalalgiche idiopatiche [8]. Nondimeno, nei protocolli clinici, l’uso delletecniche neurodiagnostiche per immagini (tomografia computerizzata cerebrale, risonanzamagnetica [RM], angio-RM, eccetera) per i pazienti con cefalea presenta una grandeeterogeneità. Non sono utili le indagini elettrofisiologiche, né gli esami di laboratorio, inclusol’esame del liquido cerebrospinale. Per la diagnosi iniziale, come nel caso di un esame neurologiconon nella norma, dovrebbero essere considerate una TC e una RM per escludere anomaliecerebrali. Soprattutto nei pazienti più anziani, sono state descritte lesioni occupanti spazio omalformazioni a livello della linea mediana, associate a cefalea a grappolo sintomatica [9,10];nella SUNCT, invece, devono essere ipotizzate lesioni che coinvolgano la fossa posteriore o laregione dell’ipofisi[11].
Cefalea a Grappolo episodica e cronica (IHS 3.1)
I criteri diagnostici relativi alla cefalea a grappolo sono presentati nella Tabella 1. La cefalea agrappolo è definita come una cefalea molto marcata, parossistica, rigorosamente monolaterale, incui il dolore raggiunge la massima intensità nell’area retro-orbitale. I sintomi autonomicimonolaterali come ptosi, miosi, lacrimazione, iniezione congiuntivale, rinorrea e congestionenasale, si manifestano solo durante l’episodio doloroso, sono omolaterali rispetto al dolore, eindicano iperattività parasimpatica e deficit ortosimpatico. Circa il 3% di tutti i pazienti non presentasintomi autonomici [12]; in rari casi, inoltre, nei pazienti con cefalea a grappolo bilaterale, i disturbiortosimpatici persistono nel lato della faccia precedentemente colpito [6]. Un'altra caratteristicaclinica della sindrome è la comparsa, con ritmicità circadiana, di episodi dolorosi relativamentebrevi (15-180 minuti). Nella forma episodica, gli attacchi si presentano per alcune settimane e sonoseguiti da un periodo di remissione. Nella forma cronica, gli attacchi si manifestano senzasignificativi periodi di remissione sebbene, anche in questo caso, possano esserci periodi dimaggior frequenza, come se fosse in causa un elemento ciclico stagionale. In media, un periodo digrappolo dura 6-12 settimane, con remissioni che possono protrarsi anche fino a 12 mesi. Lacefalea a grappolo è considerata un disturbo del bioritmo, perché gli attacchi spesso avvengonocon forte periodicità e perché i periodi di comparsa dei grappoli ricorrono regolarmente inprimavera e autunno. Sono stati rilevati, inoltre, mutamenti dell’increzione diurna di ormoni coinvoltinel bioritmo. Rispetto all’emicrania, la cefalea a grappolo è relativamente rara [13-15]. La cefalea agrappolo mostra una prevalenza inferiore all’1% [16] e, nella maggioranza dei casi, colpisce ilsesso maschile [17] con rapporto maschi-femmine compreso tra 2,5:1 e 7,1:1 [18]. Negli ultimianni, il numero di donne affette è aumentato [19]. Non è chiaro se si tratti di un aumento reale o,semplicemente, dell’espressione di una più frequente diagnosi della malattia [20]. Un backgroundgenetico per la cefalea a grappolo non è stato individuato, ma la sua esistenza è probabile [16]. La cefalea a grappolo è diagnosticabile raramente, ma con certezza, nei bambini, mentre i casi difamiliarità sono compresi tra il 2% e il 7%. In media, la cefalea esordisce tra i 28 e i 30 anni (mapuò iniziare a qualsiasi età). Dopo 15 anni, l’80% dei pazienti con cefalea a grappolo presentaancora attacchi [18].
Tabella 1 Criteri diagnostici per Cefalea a Grappolo
Almeno 5 attacchi che soddisfino i criteri B-D Dolore di Intensità forte o molto forte, unilaterale, in sede orbitaria, sovraorbitaria e/o temporale, della durata di 15-180 minuti (senza trattamento) La cefalea è associata ad almeno uno dei seguenti sintomi o segni: 1. Iniezione congiuntivale e/o lacrimazione2. Ostruzione nasale e/o rinorrea3. Edema palpebrale4. Sudorazione frontale e facciale5. Miosi e/o ptosi6. Senso di irrequietezza o agitazione La frequenza degli attacchi è compresa tra uno ogni due giorni e 8 al giorno L’anamnesi, l’esame obiettivo generale e neurologico non suggeriscono alcuna altra patologia e/o viene esclusa da appropriate indagini strumentali.
Cefalea a Grappolo Episodica: Almeno due periodi di cefalea (“grappoli”) che durano da 7 a 365 giorni interval ati da periodi di remissione che durano ≥1 mese Cefalea a grappolo cronica: Attacchi presenti da >1 anno, in assenza di fasi di remissione o con periodi Probabile cefalea a grappolo: Attacchi che soddisfino tutti i criteri per cefalea a grappolo tranne uno Tabella 4 Confronto clinico della cefalea a grappolo con le cefalee correlate
SUNCT, cefalea di tipo nevralgico di breve durata con iniezione congiuntivale e lacrimazione.
Modificata da Ref. [2] - = none; (-) = raro; (+) = non frequente; + = modesto; ++ = forte Trattamento della cefalea a grappolo
Il trattamento della cefalea a grappolo è basato su dati empirici, piuttosto che su una teoriafisiopatologica della malattia [20, 28, 29]. Sebbene gli episodi di cefalea comportino, in genere, undolore estremo, il trattamento farmacologico della cefalea a grappolo mostra una percentuale diefficacia del placebo simile a quella rilevabile nel trattamento della cefalea emicranica [30], vale adire di circa il 30%. In generale, il trattamento per la cefalea a grappolo si può dividere in terapiaacuta, volta a lenire il singolo attacco, e trattamento di profilassi, volto a prevenire la ricorrenzadegli attacchi durante il periodo di grappolo [11, 31, 32]. Il trattamento non farmacologico èinefficace in quasi tutti i pazienti (Tabella 4).
Trattamento dell’attacco
L’inalazione di ossigeno puro (100%) mediante una maschera facciale del tipo non-rebreathing conuna erogazione di almeno 7 litri/minuto (a volte superiore a 10 litri/minuto) è efficace per arrestareun attacco di cefalea a grappolo [33, 34]. L’inalazione deve avvenire in posizione seduta, a schienaeretta. Non si conoscono controindicazioni alla somministrazione di ossigeno (Tabella 5). Questaterapia è sicura e priva di effetti collaterali. In alcuni pazienti, l’ossigeno è efficace anche quando ildolore ha raggiunto la massima intensità, mentre, in altri casi, l’insorgenza dell’attacco vieneritardata da alcuni minuti a qualche ora, ma non completamente evitata. In quest’ultimo caso, lasomministrazione di ossigeno deve essere ridotta, altrimenti la frequenza degli attacchi potrebbeaumentare in modo significativo [20]. Circa il 60% di tutti i pazienti con cefalea a grappolo rispondea questo trattamento con una significativa riduzione del dolore nell’arco di 30 minuti [35, 36]. Unrecente trial in doppio cieco controllato con placebo, pur essendo stato in precedenza moltodiscusso, ha confermato inequivocabilmente che l’ossigenoterapia iperbarica è inefficace nelprevenire gli attacchi di cefalea a grappolo [37]. Nell’ambito di studi in doppio cieco controllati conplacebo, l’agonista della 5HT-1 B e D sumatriptan, alla dose di 6 mg per iniezione sottocutanea, èrisultato efficace nel 75% di tutti i pazienti con cefalea a grappolo (efficacia intesa come risoluzionedella sintomatologia dolorosa avvenuta entro 20 minuti) [38-40]. È stata riportata l’efficacia anchedi dosi inferiori a 6 mg [41]. Il sumatriptan è un farmaco sicuro, che non ha fatto registrare nétachifilassi, né fenomeni di rimbalzo, nella maggior parte dei pazienti, anche dopo un uso frequente[42-44], sebbene dati recenti indichino che i pazienti con cefalea a grappolo ed emicrania possanopresentare cefalea di rimbalzo [45]. Le controindicazioni consistono in disturbi cardiovascolari ecerebrovascolari e ipertensione arteriosa non trattata. Gli effetti collaterali più fastidiosi sono doloretoracico e parestesie distali [46]. In recenti trial clinici aperti e in doppio cieco, controllati conplacebo, il sumatriptan (spray nasale) alla dose di 20 mg [47, 48] e lo zolmitriptan orale alla dose di10 mg [49] sono risultati anch’essi efficaci in 30 minuti. Gli autori hanno riscontrato un’elevataefficacia dello zolmitriptan (spray nasale) alla dose di 5 mg; a tale proposito è stato appenacompletato uno studio di buona qualità [50]. L’uso preventivo degli agonisti della 5-HT1-D e B(triptani) per la cefalea a grappolo resta controverso. Nell’ambito di uno studio controllato conplacebo, il sumatriptan per via orale, alla dose di 100 mg 3 volte al giorno, non si è dimostratoefficace ai fini della prevenzione degli attacchi di cefalea a grappolo [51]. In trial aperti, 40 mg dieletriptan al giorno [52] o 2,5-5 mg di naratriptan al giorno [53] hanno mostrato di ridurre il numerodegli attacchi di cefalea a grappolo. L’ergotamina per via orale, usata per il trattamento dellacefalea a grappolo da oltre 50 anni [54- 56], è efficace se somministrata all’esordio dell’attacco. Lasua somministrazione è stata raccomandata per aerosol spray per il trattamento degli attacchiacuti di cefalea a grappolo [57, 58]. A tale proposito mancano, tuttavia, trial recenti. In un singolotrial, l’applicazione intranasale di diidroergotamina negli attacchi di cefalea a grappolo non si è dimostrata superiore al placebo [59]. Molto di recente, in un trial aperto retrospettivo, lasomministrazione endovenosa di 1 mg di diidroergotamina per 3 giorni è risultata efficace per farcessare crisi gravi di cefalea a grappolo [60]. Anche la nostra esperienza clinica, riguardo adalcuni pazienti, concorda con tale dato. L’ergotamina è stata anche presa in considerazione per laprofilassi a breve termine, in forma di supposte, che impiegano molto tempo prima di risultareefficaci. Tale tipo di somministrazione è stato proposto per una profilassi a breve termine, alla dosedi 2 mg, assunta la sera, per prevenire crisi notturne [28, 61]. L’applicazione nasale di lidocaina [1ml alla concentrazione del 4-10% dallo stesso lato del dolore, con la testa reclinata a 45° e ruotataverso il lato affetto di 30-40°) è efficace in circa un terzo dei pazienti [62-64]. Si ritiene che ciòprovochi un blocco a livello della regione della fossa pterigopalatina (sfenopalatina). L’uso dellalidocaina ha preso le mosse dall’iniziale osservazione che la cocaina è efficace nello stroncare lecrisi acute di cefalea a grappolo, sebbene sia difficile stabilire se una siffatta utilità clinica [65]dipenda dalle proprietà anestetiche o da quelle euforizzanti della cocaina. Molto di recente, è statadimostrata l’efficacia di 100 microgrammi di octreotide nella terapia dell’attacco acuto di cefalea agrappolo, in un trial controllato con placebo in doppio cieco [66], confermando le precedentiosservazioni sull’efficacia della somatostatina somministrata per via parenterale in tale condizionepatologica [67].
Farmaci per la profilassi
L’importanza di un regime preventivo efficace non può essere sottovalutata. Dato che moltipazienti presentano tra una e otto crisi di breve durata ogni giorno, la ripetizione dellesomministrazioni volte a prevenire le crisi può portare a sovraddosaggio o tossicità. L’obiettivoprincipale della somministrazione di farmaci per la profilassi consiste nel produrre unasoppressione degli attacchi e mantenere la remissione al di là della durata prevista del periodo digrappolo. Si è stabilito che il verapamil, alla dose giornaliera di 240-960 mg, è il farmaco di primascelta nella profilassi della cefalea a grappolo, sia episodica, sia cronica [11, 68], sebbene ciò siasuffragato soltanto da pochi trial in doppio cieco controllati con placebo. I trial controllati checonfrontano verapamil e litio rispetto al placebo hanno mostrato l’efficacia di entrambi i farmaci,con una maggior rapidità di azione del verapamil [69]. Anche il confronto fra 360 mg di verapamil eil placebo ha mostrato la superiorità del primo [70]. In alcuni casi, può essere necessaria una dosegiornaliera superiore a 720 mg [11, 71]. Sono necessari regolari controlli ecocardiografici (ECG)per verificare l’eventuale aumento del tempo di conduzione cardiaca, che si manifesta attraversol’allungamento dell’intervallo PR [72]. Talora la necessità del controllo elettrocardiografico èmotivata dall’effetto inotropo negativo del verapamil. Gli effetti collaterali del verapamil consistonoin bradicardia, edema perimalleolare, stipsi, disturbi gastrointestinali, iperplasia gengivale [73] emal di testa sordo. Nondimeno, il farmaco è normalmente ben tollerato e può essere usato consicurezza in associazione con sumatriptan, ergotamina, corticosteroidi e altri farmaci preventivi.
Non vi sono dati a sostegno di un dosaggio ottimale di verapamil. È raccomandato un incrementodi 80 mg ogni 14 giorni. La piena efficacia del verapamil si ottiene entro 2-3 settimane. Sia lapreparazione regolare, sia quella a rilascio prolungato, si sono dimostrate utili, ma non ci sono trialcomparativi diretti. Nelle prime 2 settimane di somministrazione del verapamil, alcuni mediciprescrivono corticosteroidi in associazione.
Non sono disponibili adeguati trial randomizzati e controllati con placebo riguardo all’impiego deicorticosteroidi nella cefalea a grappolo. Vari studi aperti e casi clinici sono stati pubblicati erevisionati da Ekbom e Hardebo [19]. Tutti gli studi aperti hanno confermato l’efficacia, ben nota inclinica, degli steroidi somministrati secondo diversi regimi (30 mg e più di prednisone al giorno; 2 x 4 mg di desametasone al giorno). Si tratta di un’opzione molto efficace come profilassi iniziale, chesopprime rapidamente gli attacchi durante il periodo impiegato dai farmaci profilattici ad azioneprotratta per raggiungere il loro effetto. Tuttavia, poiché in alcuni pazienti sono sufficienti i solisteroidi per evitare le crisi, si rendono necessarie somministrazioni continuative di questi farmaci.
Come nel caso del verapamil, non esiste prova di un regime di somministrazione ideale. All’iniziodel trattamento con steroidi, è raccomandata una somministrazione di 60-100 mg di prednisoneuna volta al giorno per almeno 5 giorni, seguita da dosi scalari, ridotte di 10 mg al giorno. Circa il70-80% di tutti i pazienti con cefalea a grappolo risponde agli steroidi. Possono essere combinatecon successo anche somministrazioni endovenose e orali [74].
Il litio (litio carbonato] è stato studiato come farmaco di profilassi per la cefalea a grappolo, ad undosaggio compreso tra 600 e 1500 mg, in più di 20 trial aperti, revisionati da Ekbom [75]. È statoriportato un miglioramento della cefalea a grappolo cronica in oltre il 78% dei casi (63% nellacefalea a grappolo episodica). Un recente trial controllato con placebo, tuttavia, non ha convalidatol’effetto benefico del litio nella cefalea a grappolo episodica [76]. D’altra parte, in uno studiocrossovecomparativo in doppio cieco, il litio e il verapamil hanno mostrato simile efficacia, con unmiglioramento più rapido e una migliore tollerabilità nel caso del verapamil [69]. Le concentrazioniplasmatiche devono essere monitorate e mantenute tra 0,6 e 1,2 mmol/l [77]. Sono necessaricontrolli regolari delle funzioni di fegato, reni e tiroide, nonché dell’elettrolitemia. I principali effetticollaterali consistono in ipertiroidismo, tremori e disfunzioni renali. Dato che il litio, in genere, hauna finestra terapeutica stretta, tale farmaco è particolarmente indicato per la cefalea a grappolocronica <solo> quando gli altri farmaci sono inefficaci o controindicati. La metisergide è stataraccomandata per la cefalea a grappolo episodica [19, 20, 78, 79] pur in assenza di studi indoppio cieco controllati con placebo. I tassi di efficacia riportati negli studi aperti sono statirevisionati da Ekbom [5]. La percentuale di pazienti che hanno risposto positivamente allametisergide oscillava tra il 20% e il 73%; tale farmaco è risultato più efficace sulla cefalea agrappolo episodica. Le dosi somministrate negli studi aperti variavano da 4 a 16 mg al giorno. Disolito, la metisergide è somministrata in dosi giornaliere di 4-8 mg, aumentabili fino a 12 mg(iniziando con 1 mg/die). La metisergide deve essere usata con cautela quando i pazientiassumono altri derivati dell’ergotamina o triptani. Poiché si registra una definita incidenza di fibrosipolmonare e retroperineale dopo l’uso prolungato, la sommistrazione continuativa di metisergidedeve essere limitata a 6 mesi [80, 81].
Il farmaco antiserotoninergico pizotifene (alla dose di 3 mg/die) ha dimostrato efficacia nellaprofilassi della cefalea a grappolo in un trial (ormai datato) in singolo cieco, controllato conplacebo [82]. Tuttavia, sulla base di una revisione di sette studi di piccole dimensioni [83], bisognaconcludere che il pizotifene presenta soltanto un effetto modesto. Il suo uso è limitato da effetticollaterali, come stanchezza e incremento ponderale. L’acido valproico è stato studiato in due studiaperti, mostrando risultati accettabili [84, 85] e in uno studio controllato, in cui non sono emersedifferenze rispetto al placebo [86]. Questi trial indicano che l’acido valproico è, generalmente,inefficace nella cefalea a grappolo, ma può essere provato come farmaco di terza scelta a unadose giornaliera compresa tra 5 e 20 mg/kg di peso corporeo. Gli studi aperti indicano che iltopiramato è efficace nella profilassi della cefalea a grappolo [87, 90]. La dose minimaraccomandata è almeno 100 mg/die, con una dose iniziale di 25 mg. I principali effetti collateralisono disturbi cognitivi, parestesie e calo ponderale. Il farmaco è controindicato nella nefrolitiasi.
Per quanto attiene alle applicazioni intranasali ipsilaterali di capsaicina, sono stati pubblicati 2 studiaperti [91, 92] e un trial in doppio cieco, controllato con placebo, i quali dimostrano l’efficacia delfarmaco in circa 2/3 dei pazienti, dopo somministrazioni ripetute. La somministrazione intranasaledi civamide ha mostrato modesta efficacia in un recente studio in doppio cieco controllato con placebo [94]. Sebbene gli autori di questi studi affermino che essi siano stati svolti in cieco, ciò èmolto difficile da realizzare, data la natura irritante del trattamento con il farmaco applicato per vianasale.
In uno studio in doppio cieco controllato con placebo [95], 10 mg di melatonina somministrata pervia orale sono risultati efficaci. In casi di cefalea a grappolo refrattari ad altri trattamenti, tuttavia, lamelatonina non ha prodotto nessun ulteriore miglioramento [96]. Non c’è nessuna prova che ilbaclofene alla dose di 15-30 mg [97], la tossina botulinica [98] o la clonidina per via transdermica[99] comportino un qualsiasi effetto preventivo nella cefalea a grappolo. Sebbene manchino deltutto valide prove della superiorità della combinazione di vari farmaci preventivi nella cefalea agrappolo, è importante tenere presente che alcuni pazienti potrebbero migliorare con unacombinazione di farmaci più che con dosi particolarmente elevate di una singola terapia [20]. Nellapratica clinica, spesso, si rende necessaria una combinazione di farmaci, generalmente utilizzandoverapamil a dosi moderate (240- 480 mg) come terapia standard in associazione a uno qualsiasidei farmaci di profilassi sopra citati. In base al consenso ottenuto al 9° seminario di ricercainternazionale sulla cefalea (International Headache research seminar), alcune combinazioni difarmaci sono state raccomandate in pazienti altrimenti refrattari a singoli trattamenti preventivi[100].
Tabella 5 Raccomandazioni di trattamento per cefalea a grappolo, emicrania parossistica e sindrome
SUNCT.
Per le dosi esatte consultare il testo (A evidenzia efficacia, B evidenzia efficacia probabile, C evidenzia efficacia possibile).
Trattamenti interventistici e chirurgici
È stato osservato che il blocco del nervo grande occipitale ha dato luogo ad una significativariduzione degli attacchi di cefalea a grappolo in circa 2/3 dei pazienti [101, 102]. Questo reperto ha confermato le precedenti osservazioni, ma necessita di essere convalidato nell’ambito di studicontrollati. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, inoltre, iniezioni di steroidi adampio spettro in sede suboccipitale si sono dimostrate efficaci nella profilassi della cefalea agrappolo [103, 104]. Se tutti i trattamenti farmacologici sono inefficaci e se è stata esclusa unacefalea secondaria, possono essere discussi con il paziente i trattamenti chirurgici. Questi devonoessere presi in considerazione con grande cautela, perché non sono disponibili dati attendibili alungo termine e perché possono provocare nevralgia trigeminale e anestesia dolorosa. Perprevenire la cefalea a grappolo sono stati ipotizzati metodi differenti: applicazioni di glicerolo o dianestetico locale nella cisterna trigeminale ove è contenuto il Ganglio di Gasser [105]; rizotomiacon radiofrequenze del Ganglio di Gasser [106] o del nervo trigemino [107]; decompressionemicrovascolare [108]; resezione o blocco del nervo petroso superficiale [109] o del gangliopterigopalatino [110]. Nondimeno, esistono anche case report attestanti la totale inefficacia deltrattamento chirurgico nella cefalea a grappolo e nelle sindromi correlate [111-114]. In alcuni casi,è risultato efficace il blocco del nervo grande occipitale, che può essere tentato prima di altriinterventi chirurgici [101, 102]. In generale, è da rilevare che, nella cefalea a grappolo episodica,qualsiasi procedura chirurgica che interessi le strutture periferiche del trigemino deve essereconsiderata con grande cautela, dato che il naturale decorso della malattia include periodi diremissione. D’altro canto, nel caso della cefalea a grappolo cronica, c’è una forte evidenza cheperfino una completa denervazione trigeminale non sia efficace nel prevenire attacchi dolorosi osintomi autonomici [111]. Molto di recente, la stimolazione cerebrale profonda dell’ipotalamopostero-inferiore [115, 116] si è rivelata efficace nella maggioranza di un campione di pazienti concefalea a grappolo intrattabile [117-119]. Sono stati recentemente pubblicati i criteri per laselezione dei pazienti per questa procedura [120].
Raccomandazioni
Livello A
La prima opzione per il trattamento degli attacchi acuti di cefalea a grappolo dovrebbe esserel’inalazione di ossigeno al 100% all’erogazione di almeno 7 litri/minuto per 15 minuti (trial di IIclasse) o con iniezione sottocutanea di 6 mg di sumatriptan (trial di I classe). Un trattamentoalternativo potrebbe consistere nella somministrazione di sumatriptan alla dose 20 mg o dizolmitriptan alla dose di 5 mg, entrambi per spray nasale (un trial di I classe per ciascuntrattamento), con lo svantaggio di una comparsa più lenta dell’effetto e il vantaggio di poter ditrattare un maggior numero di attacchi nelle 24 ore, rispetto al trattamento iniettivo consumatriptan. La profilassi della cefalea a grappolo deve essere tentata prima con verapamilsomministrato alla dose giornaliera di almeno 240 mg (la dose massima dipende dall’efficacia odalla tollerabilità; i controlli ECG sono obbligatori nel caso di dosi maggiori). Sebbene nessun trialdi I o II classe sia disponibile a sostegno dell’impiego dei corticosteroidi, questi mostranoun’evidente efficacia nel trattamento della cefalea a grappolo. Si raccomanda, pertanto, l’utilizzodel metilprednisone (o di un corticosteroide equivalente) somministrato oralmente alla dose dialmeno 100 mg, con la possibilità di giungere fino a 500 mg per via endovenosa al giorno, per 5giorni (poi a scalare).
Livello B
Per trattare l’attacco acuto di cefalea a grappolo, se i farmaci di livello A risultassero inefficaci ocontroindicati, è possibile tentare la somministrazione di lidocaina (al 4%) per via intranasale e dioctreotide (100 microgrammi) per via sottocutanea. La somministrazione orale di zolmitriptan alla dose di 5-10 mg è efficace in alcuni pazienti (trial di I classe), ma alte dosi producono più effetticollaterali e limitano l’uso pratico. Metisergide e litio sono farmaci di seconda scelta, da usare se ilverapamil fosse inefficace o controindicato. I corticosteroidi possono essere somministrati per breviperiodi, quando i grappoli sono brevi o per favorire l’assestamento di altre terapie farmacologiche.
Il topiramato è promettente, ma a tutt’oggi esistono solo trial aperti, relativi a questo farmaco. Lamelatonina è efficace in alcuni pazienti. Fatta eccezione per il litio, la dose massima di questifarmaci dipende dall’efficacia e dalla tollerabilità. L’ergotamina tartrato è raccomandata per laprofilassi a breve termine (studi di III classe). Il pizotifene e la capsaicina per via intranasale,nonostante l’esistenza di studi di II classe che ne hanno dato una valutazione positiva, dovrebberoessere usati solo in rari casi, a causa degli effetti collaterali.
Livello C
Il baclofene alla dose di 15-30 mg e l’acido valproico, che hanno mostrato una possibile efficacia,possono essere provati come farmaci di terza scelta. Gli interventi chirurgici non sono indicati nellamaggior parte dei pazienti con cefalea a grappolo. I pazienti con cefalea a grappolo cronicaintrattabile dovrebbero rivolgersi a centri con esperienza sia in procedure distruttive, sia inprocedure neuromodulatorie, per aver offerte tutte le possibili alternative, prima di un interventodefinitivo. Pertanto, la raccomandazione è considerata come un elemento di buona pratica medica.
Necessità di aggiornamento
Queste raccomandazioni dovrebbero essere aggiornate entro 3 anni, in particolare, in meritoall’efficacia dei nuovi farmaci antiepilettici nella profilassi della cefalea a grappolo e in meritoall’efficacia e alla tollerabilità, nonché ai risultati a lungo termine della stimolazione ipotalamica.
Conflitto di interessi
Le presenti Linee Guida sono state sviluppate senza supporti finanziari esterni. Nessuno degliautori dichiara un conflitto di interessi. Gli autori riportano i seguenti supporti finanziari: Arne May: Salary from the University Hospital of Hamburg; honoraries and research grants byAlmirall, AstraZeneca, Bayer Vital, Berlin Chemie, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, MSD, Pfizer.
Massimo Leone: Salary from the Istituto Nazionale Neurologico C. Besta; honoraries byGlaxoSmithKline, Almirall, Medtronic.
Judit Áfra: Salary by the Hungarian Ministry of Health; honoraries by GlaxoSmithKline.
Mattias Linde: Salary from the Swedish government; honoraries by AstraZeneca, GlaxoSmithKline,MSD, Nycomed, Pfizer.
Peter S. Sándor: Salary from the University Hospital of Zürich; honoraries by AstraZeneca,GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Pfizer, Pharm Allergan.
Stefan Evers: Salary from the government of the State Northrhine-Westphalia; honoraries andresearch grants by Almirall, AstraZeneca, Berlin Chemie, Boehringer, GlaxoSmithKline, IpsenPharma, Janssen Cilag, MSD, Pfizer, Novartis, Pharm Allergan, Pierre Fabre.
Peter J. Goadsby: Salary from the University College of London; honoraries by Almirall,AstraZeneca, GlaxoSmithKline, MSD, Pfizer, Medtronic, Advanced Bionics.
Le Linee Guida EFNS sono state pubblicate sulla rivista European Journal of Neurology nel 2006 (13: 1066-1077). La traduzione è stata promossa dall’OUCH Italia O.N.L.U.S., associazione di sofferenti di cefalea a grappolo.
(www.ouchitalia.net)
E’ stata realizzata dal Dott. Luca Boccaccio, dottore in Medicina, socio ordinario A.I.T.I (Associazione Italiana Traduttorie Interpreti) dal 1999 come traduttore editoriale specializzato in medicina (www.lucaboccaccio.com). Correspondence: Arne May MD, Department of Systems Neuroscience, Universitäts-Krankenhaus Eppendorf (UKE),Martinistr. 52, D-20246 Hamburg, Germany (tel.: 040 42803 9189; fax: 040 42803 9955;e-mail: a.may@uke.uni-hamburg.de). References
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Parkinson's disease

Parkinson’s Disease Introduction Parkinson’s disease is a common disease that affects muscle control. Parkinson’s disease affects about half a million people every year. The symptoms of Parkinson’s disease are easily treated. This patient education summary will help you understand Parkinson’s disease and how it can be treated. Anatomy The brain is the control cente

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