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WELLBUTRIN XR
Résumé des caractéristiques du produit
DENOMINATION DU MÉDICAMENT
WELLBUTRIN XR 150 mg, comprimé à libération modifiée. WELLBUTRIN XR 300 mg, comprimé à libération modifiée. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé contient 150 mg ou 300 mg de chlorhydrate de bupropion. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 PHARMACEUTIQUE
Comprimé à libération modifiée Comprimé à 150 mg: Comprimé rond, de couleur blanc crème à jaune pâle, imprimé “GS5FV” à l’encre d’impression noire sur l’une des faces et rien sur l’autre face. Comprimé à 300 mg: Comprimé rond, de couleur blanc crème à jaune pâle, imprimé “GS5YZ” à l’encre d’impression noire sur l’une des faces et rien sur l’autre face. 4. DONNEES
CLINIQUES
4.1 Indications
thérapeutiques
WELLBUTRIN XR est indiqué dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs. Posologie et mode d’administration
Les comprimés de WELLBUTRIN XR doivent être avalés en entier. Ne pas écraser ou mâcher les comprimés car ceci peut accroître le risque d’effets indésirables, y compris de convulsions. Les comprimés WELLBUTRIN XR peuvent être pris avec ou sans aliments. Utilisation chez l’adulte
La dose de départ recommandée est de 150 mg, une fois par jour. Les études cliniques n’ont pas établi
de dose optimale. Si aucune amélioration n’est observée après 4 semaines de traitement à la dose de
150 mg, la dose pourra être augmentée jusqu’à 300 mg, administrés une fois par jour. Il faut laisser un
intervalle d’au moins 24 heures entre les prises.
Le bupropion commence à agir 14 jours après le début du traitement. Comme c’est le cas pour tous les antidépresseurs, il est possible que l’effet antidépresseur complet de WELLBUTRIN XR ne se manifeste qu’après plusieurs semaines de traitement. Les patients souffrant de dépression doivent être traités pendant une période suffisante d’au moins 6 mois, pour s’assurer de l’absence de symptômes. L’insomnie est un événement indésirable très fréquent, souvent passager, qui peut être réduit en évitant de prendre les comprimés à l’heure du coucher (à condition de respecter un intervalle d’au moins 24 heures entre les prises).  Transfert de patients prenant des comprimés de WELLBUTRIN SR :
Lorsque l’on transfère un patient des comprimés de bupropion à libération prolongée administrés 2 fois par jour aux comprimés WELLBUTRIN XR, il faut administrer, si possible, la même dose journalière totale. Utilisation chez l’enfant et l’adolescent
WELLBUTRIN XR n’est pas indiqué chez l’enfant ou l’adolescent en dessous de 18 ans (voir rubrique 4.4). La sécurité et l’efficacité de WELLBUTRIN XR n’ont pas été démontrées chez des patients en dessous de 18 ans. Utilisation chez le patient âgé
Les résultats d’efficacité chez la personne âgée sont équivoques. Lors d’une étude clinique, des patients âgés ont suivi le même schéma thérapeutique que les adultes (voir Utilisation chez l’adulte). Une sensibilité plus importante chez certaines personnes âgées ne peut être exclue. Utilisation chez l’insuffisant hépatique
WELLBUTRIN XR doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4). Compte tenu d’une variabilité plus élevée des paramètres pharmacocinétiques chez les patients en insuffisance hépatique légère à modérée, la posologie recommandée chez ces patients est de 150 mg en une prise par jour. Utilisation chez l’insuffisant rénal
Chez ces patients, la posologie recommandée est de 150 mg par jour en une prise car le bupropion et ses métabolites actifs peuvent s’accumuler davantage chez ce type de patients que chez des patients normaux (voir rubrique 4.4). Arrêt du traitement
Bien qu’aucune réaction (mesurée sous forme d’événement rapporté spontanément au lieu d’échelles de cotation) n’ait été observée à l’arrêt du traitement lors des essais cliniques sur le WELLBUTRIN XR, une période de réduction de la dose peut être envisagée. Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines. Un effet de rebond ou des réactions à l’arrêt du traitement ne peuvent donc être exclus. 4.3 Contre-indications
WELLBUTRIN XR est contre-indiqué chez les patients hypersensibles au bupropion ou à l’un des excipients. WELLBUTRIN XR est contre-indiqué chez les patients prenant d’autres médicaments contenant du bupropion car l’incidence des convulsions dépend de la dose, et afin d’éviter tout surdosage. WELLBUTRIN XR est contre-indiqué chez les patients présentant un trouble convulsif évolutif ou présentant des antécédents convulsifs. WELLBUTRIN XR est contre-indiqué chez les patients présentant une tumeur connue du système nerveux central. WELLBUTRIN XR est contre-indiqué chez les patients qui, à un moment quelconque du traitement, arrêtent brutalement la consommation d’alcool ou de médicaments dont l’interruption entraîne un risque de convulsions (en particulier les benzodiazépines et les produits apparentés). WELLBUTRIN XR est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. WELLBUTRIN XR est contre-indiqué chez les patients présentant ou ayant présenté une boulimie ou une anorexie mentale diagnostiquées. L’utilisation simultanée de WELLBUTRIN XR et d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiquée. Un intervalle d’au moins 14 jours doit être respecté entre l’arrêt d’un IMAO irréversible et le début du traitement par WELLBUTRIN XR. Pour les IMAO réversibles, un intervalle de 24 heures suffit. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
La posologie recommandée des comprimés de bupropion à libération modifiée ne doit en aucun cas être dépassée compte tenu du risque dose-dépendant de convulsions. L’incidence globale des convulsions observées avec les comprimés de bupropion à libération modifiée lors des essais cliniques était d’environ 0,1% pour des doses allant jusqu’à 450 mg/jour. Le risque de convulsions liées à l’utilisation de WELLBUTRIN XR est augmenté chez les patients présentant des facteurs de risque qui abaissent le seuil épileptogène. WELLBUTRIN XR sera donc administré avec prudence aux patients présentant un ou plusieurs facteurs prédisposant à une diminution du seuil épileptogène. Les facteurs de risques suivants doivent être recherchés chez tous les patients : • administration concomitante d’autres médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (ex : antipsychotiques, antidépresseurs, médicaments antipaludéens, tramadol, théophylline, corticoïdes systémiques, quinolones et antihistaminiques sédatifs) • abus d’alcool (voir également la rubrique 4.3) • antécédent de traumatisme crânien • diabète traité par hypoglycémiants ou par insuline • utilisation de produits stimulants ou anorexigènes WELLBUTRIN XR doit être interrompu et ne doit pas être repris chez les patients qui présenteraient des convulsions sous traitement. Des interactions pharmacocinétiques peuvent modifier les taux plasmatiques du bupropion ou de ses métabolites et favoriser ainsi la survenue d’effets indésirables (exemple : sécheresse buccale, insomnie, convulsions). Il convient donc d’être prudent lors de l’administration concomitante de bupropion et de médicaments pouvant induire ou inhiber le métabolisme du bupropion. Le bupropion inhibe le métabolisme par le cytochrome P450 2D6. La prudence est donc recommandée en cas d’administration concomitante de médicaments métabolisés par cette enzyme. Il est démontré dans la littérature que des médicaments qui inhibent l’iso-enzyme CYP2D6 peuvent abaisser les concentrations d’endoxifène, le métabolite actif du tamoxifène. Par conséquent, l’utilisation de bupropion, un inhibiteur du CYP2D6, doit être, si possible, évitée durant le traitement par le tamoxifène (voir rubrique 4.5). Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique
La dépression est associée à une augmentation du risque de pensées suicidaires, d’auto-agression et de suicide (évènements en relation avec le suicide). Ce risque persiste jusqu’à la survenue d’une rémission significative. L’amélioration pouvant ne survenir qu’après les premières semaines de traitement ou plus, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter au stade précoce de la guérison. On sait que le risque de tentative de suicide ou de pensée suicidaire est accru chez les patients ayant des antécédents d’évènements en relation avec le suicide ou de pensées suicidaires, ou chez ceux manifestant un niveau d’idées suicidaires significatif avant de débuter le traitement. Ces patients devront être étroitement surveillés pendant le traitement. Une méta-analyse d’études cliniques contrôlées par placebo sur l’administration d’antidépresseurs à des patients adultes souffrant de troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement suicidaire sous antidépresseur par rapport au placebo chez les patients en dessous de 25 ans. Les patients, en particulier les patients à risque élevé, doivent être étroitement surveillés lors d’un traitement médicamenteux, surtout au début du traitement et après des modifications de la dose. Les patients (et les personnes qui s’occupent d’eux) doivent être avertis de la nécessité d’une surveillance en cas d’aggravation clinique, de comportement ou pensées suicidaires et de modifications inhabituelles du comportement. Dans ce cas, un avis médical doit être demandé sans délais. Il faut savoir que le début de certains symptômes neuropsychiatriques peut être lié à l’état pathologique sous-jacent ou au traitement médicamenteux (voir ci-dessous Symptômes neuropsychiatriques, y compris la manie et les troubles bipolaires ; voir rubrique 4.8). Il faut envisager une modification du schéma thérapeutique, y compris un arrêt éventuel du médicament, chez des patients qui développent des idées/des comportements suicidaires, en particulier si ces symptômes sont sévères, surviennent brutalement ou ne faisaient pas partie des symptômes présentés par le patient avant le traitement. Symptômes neuropsychiatriques, y compris la manie et les troubles bipolaires
Des symptômes neuropsychiatriques ont été signalés (voir rubrique 4.8). En particulier, une symptomatologie psychotique ou maniaque a été observée, principalement chez les patients ayant des antécédents psychiatriques connus. De plus, un épisode de dépression majeure peut être le premier signe d’un trouble bipolaire. On considère en général (bien que ceci ne soit pas confirmé par des essais cliniques) que le traitement d’un épisode de ce type par un antidépresseur en monothérapie peut augmenter le risque de précipitation en un épisode mixte/maniaque chez des patients à risque de troubles bipolaires. Des données cliniques limitées concernant l’utilisation du bupropion en combinaison avec des stabilisateurs de l’humeur chez des patients ayant des antécédents de troubles bipolaires semblent indiquer un faible pourcentage de passages en manie. Avant d’instaurer un traitement par un antidépresseur, les patients doivent être soigneusement examinés pour déterminer s’ils présentent un risque de troubles bipolaires ; ce type d’examen doit comprendre une anamnèse psychiatrique détaillée, en ce compris les antécédents familiaux de suicide, de troubles bipolaires et de dépression. Les données chez l’animal semblent indiquer un risque d’abus. Toutefois, les études chez l’homme sur les tendances à l’abus et une grande expérience clinique montrent que le risque d’abus sous bupropion est faible. L’expérience clinique du bupropion chez des patients recevant une électroconvulsivothérapie (ECT) est limitée. La prudence est de mise chez les patients recevant une ECT en même temps qu’un traitement par le bupropion. Le WELLBUTRIN XR doit être immédiatement interrompu si les patients présentent des réactions d’hypersensibilité pendant le traitement. Les médecins devront garder à l’esprit que les symptômes peuvent s’aggraver ou réapparaître à l’arrêt du WELLBUTRIN XR et devront s’assurer que le traitement symptomatique est administré suffisamment longtemps (au moins une semaine). Dans les cas typiques, les symptômes incluent éruption cutanée, prurit, urticaire ou douleur thoracique. Cependant des réactions plus sévères peuvent inclure angio-oedème, dyspnée/bronchospasme, choc anaphylactique, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens - Johnson. Des arthralgies, des myalgies et de la fièvre ont également été rapportées, associées à des éruptions cutanées ou à d’autres symptômes évocateurs d’hypersensibilité retardée (voir rubrique 4.8). Chez la plupart des patients, ces symptômes régressent à l’arrêt du bupropion et après instauration d’un traitement antihistaminique ou corticoïde et disparaissent progressivement. L’expérience clinique de l’utilisation du bupropion en tant que traitement de la dépression chez des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire est limitée. La prudence est recommandée en cas d’utilisation chez ces patients. Toutefois, les études portant sur l’arrêt du tabagisme chez des patients atteints d’une cardiopathie ischémique ont montré que le bupropion était en général bien toléré (voir rubrique 5.1). Tension artérielle
On a montré que le bupropion n’induit pas d’élévation significative de la tension artérielle chez des patients non déprimés présentant une hypertension de stade I. Cependant, en pratique clinique, de l’hypertension a été signalée chez des patients recevant du bupropion ; dans certains cas celle-ci pouvait être sévère (voir rubrique 4.8) et nécessiter un traitement en urgence. Ces observations ont été faites chez des patients avec et sans hypertension préexistante. Il faut mesurer la tension artérielle de départ avant le commencent du traitement. Ensuite il faut suivre la tension artérielle, en particulier chez les patients présentant une hypertension préexistante. Il faut envisager d’arrêter WELLBUTRIN XR lorsqu’on observe une augmentation cliniquement significative de la tension artérielle. L’utilisation concomitante de bupropion et d’un patch d’administration de la nicotine peut entraîner une élévation de la tension artérielle. Enfants et adolescents (<18 ans) - Le traitement par des antidépresseurs s’accompagne d’une augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires chez l’enfant et l’adolescent souffrant d’un trouble dépressif majeur ou d’autres troubles psychiatriques. Patients en insuffisance hépatique - Le bupropion est largement métabolisé dans le foie en métabolites actifs qui sont métabolisés à leur tour. Aucune différence statistiquement significative dans la pharmacocinétique du bupropion n’a été observée entre des patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les volontaires sains ; par contre, les taux plasmatiques de bupropion présentaient une plus grande variabilité interindividuelle. WELLBUTRIN XR doit donc être utilisé avec prudence chez les patients en insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2). Tous les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être étroitement surveillés en raison du risque d’effets indésirables (exemple : insomnie, sécheresse buccale, convulsions) qui pourraient révéler des taux élevés du médicament ou de ses métabolites. Patients en insuffisance rénale- Le bupropion est principalement éliminé dans les urines sous forme de ses métabolites. C’est pourquoi, chez les patients souffrant d’insuffisance rénale, le bupropion et ses métabolites actifs risquent de s’accumuler de manière plus importante que chez les patients normaux. Ces patients nécessitent une surveillance étroite à la recherche d’éventuels effets indésirables (exemple : insomnie, sécheresse buccale, convulsions) pouvant révéler des taux élevés du médicament ou de ses métabolites (voir rubrique 4.2). Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Etant donné que les inhibiteurs de la monoamine oxydase A et B agissent également sur les voies catécholaminergiques, mais par un autre mécanisme que le bupropion, la prise concomitante de WELLBUTRIN XR et d’inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3) en raison d’une augmentation du risque de réactions indésirables liées à leur co-administration. Un délai d’au moins 14 jours devra être respecté entre l’arrêt d’un IMAO irréversible et l’instauration d’un traitement par WELLBUTRIN XR. Pour les IMAO réversibles, un délai de 24 heures suffit. Effets du bupropion sur les autres médicaments Bien que non métabolisés par l’iso-enzyme CYP2D6, le bupropion et son principal métabolite, l’hydroxybupropion, inhibent le passage par CYP2D6. Chez des volontaires sains connus pour être des métaboliseurs importants de l’iso-enzyme CYP2D6, l’administration simultanée de bupropion et de désipramine entraîne une forte augmentation (2 à 5 fois sa valeur) de la Cmax et de l’AUC de la désipramine. L’inhibition du CYP2D6 persiste pendant au moins 7 jours après la dernière dose de bupropion. En cas d’association à des médicaments à index thérapeutique étroit et métabolisés principalement par l’iso-enzyme CYP2D6, le médicament concomitant doit commencer à la dose la plus faible de la fourchette posologique. De tels médicaments comprennent certains antidépresseurs (exemple : désipramine, imipramine), des antipsychotiques (exemple : rispéridone, thioridazine), des bêta-bloquants (exemple : métoprolol), des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et des antiarythmiques de type 1C (exemple : propafénone, flécaïnide). Si WELLBUTRIN XR est ajouté au schéma thérapeutique d’un patient recevant déjà un médicament de ce type, il faudra diminuer la posologie de ce médicament. Dans ces situations, le bénéfice attendu du traitement par WELLBUTRIN XR devra être mis en balance avec les risques potentiels. Les médicaments nécessitant une activation métabolique par l’iso-enzyme CYP2D6 pour être actifs (par exemple le tamoxifène) peuvent s’avérer moins efficaces en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6, tels que le bupropion (voir rubrique 4.4). Bien que le citalopram (un ISRS) ne soit pas principalement métabolisé par le CYP2D6, une étude a montré que le bupropion augmente respectivement de 30% et de 40% la Cmax et l’AUC du citalopram. Effet d’autres médicaments sur le bupropion Le bupropion est principalement métabolisé par le cytochrome P450 CYP2B6 en son principal métabolite actif, l’hydroxybupropion (voir rubrique 5.2). L’administration simultanée de médicaments pouvant affecter le métabolisme du bupropion via l’isoenzyme CYP2B6 (exemple : substrats du CYP2B6 : cyclophosphamide, ifosfamide, et inhibiteurs du CYP2B6 : orphénadrine, ticlopidine, clopidogrel) peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de bupropion et abaisser les taux du métabolite actif, l’hydroxybupropion. Les conséquences cliniques de l’inhibition du métabolisme du bupropion via l’enzyme CYP2B6 et des modifications consécutives du rapport bupropion/hydroxybupropion ne sont pas connues actuellement. Etant donné que le bupropion est largement métabolisé, la prudence est recommandée en cas d’administration simultanée de bupropion et d’inducteurs (exemple : carbamazépine, phénytoïne, ritonavir, éfavirenz) ou d’inhibiteurs connus (exemple : valproate) du métabolisme car ceux-ci peuvent affecter son efficacité clinique et sa tolérance. Dans une série d’études portant sur des volontaires en bonne santé, le ritonavir (100 mg deux fois par jour ou 600 mg deux fois par jour) ou l’association ritonavir 100 mg plus lopinavir 400 mg (Kaletra) deux fois par jour a réduit d’environ 20 à 80 % l’exposition au bupropion et à ses principaux métabolites, de façon dose dépendante (voir rubrique 5.2.). De même, l’administration une fois par jour de 600 mg d’éfavirenz pendant deux semaines a réduit d’environ 55% l’exposition au bupropion chez des volontaires sains. Les conséquences cliniques de cette réduction de l’exposition ne sont pas claires mais peuvent inclure une diminution de l’efficacité dans le traitement de dépression majeure. Les patients recevant un de ces médicaments et du bupropion peuvent nécessiter des doses plus élevées de bupropion, mais sans dépasser la dose maximale recommandée de bupropion. Autres informations sur les interactions La prudence est recommandée en cas d’administration de WELLBUTRIN XR à des patients recevant simultanément du lévodopa ou de l’amantadine. Des données cliniques limitées semblent indiquer une incidence plus élevée d’effets indésirables (exemple : nausées, vomissements et évènements neuropsychiatriques – voir rubrique 4.8) chez des patients recevant simultanément du bupropion et du lévodopa ou de l’amantadine. Bien que les données cliniques n’aient pas identifié d’interaction pharmacocinétique entre le bupropion et l’alcool, de rares cas d’évènements indésirables neuropsychiatriques ou de diminution de la tolérance à l’alcool ont été rapportés chez des patients buvant de l’alcool au cours d’un traitement par le bupropion. La consommation d’alcool doit être réduite au minimum ou évitée au cours d’un traitement par WELLBUTRIN XR. Il n’y a eu aucune étude de pharmacocinétique portant sur l’administration simultanée de bupropion et de benzodiazépines. Sur base de données in vitro sur les voies métaboliques on ne devrait pas s’attendre à ce type d’interaction. Après administration simultanée de bupropion et de diazépam à des volontaires sains, il y avait moins de sédation que lors de l’administration de diazépam en monothérapie. Aucune évaluation systématique de la combinaison de bupropion et d’antidépresseurs (autres que la désipramine et le citalopram), de benzodiazépines (autres que le diazépam) ou de neuroleptiques n’a été effectuée. L’expérience clinique avec le millepertuis est également limitée. L’utilisation simultanée de WELLBUTRIN XR et d’un patch d’administration de nicotine peut entraîner une élévation de la tension artérielle. Fécondité, grossesse et allaitement
On ne dispose pas de données sur l’innocuité du WELLBUTRIN XR chez la femme enceinte. Lors d’une étude rétrospective, le pourcentage de malformations congénitales ou de malformations cardiovasculaires n’était pas plus important parmi plus de mille expositions au bupropion pendant le premier trimestre de la grossesse que lors de l’utilisation d’autres antidépresseurs. Les études expérimentales chez l’animal ne semblent pas indiquer d’effets nocifs directs ou indirects sur le développement de l’embryon ou du fœtus, l’évolution de la gestation et le développement périnatal ou postnatal. L’exposition chez l’animal était comparable à l’exposition systémique chez l’homme aux doses maximales recommandées. Le risque potentiel pour l’homme est inconnu. L’administration de bupropion au cours de la grossesse ne sera envisagée que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques potentiels. Le bupropion et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. La décision de ne pas allaiter ou de ne pas prendre WELLBUTRIN XR sera prise en tenant compte des avantages de l’allaitement pour le nouveau-né/nourrisson et des avantages de WELLBUTRIN XR pour la mère. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Comme tout médicament agissant sur le SNC, le bupropion peut affecter l’aptitude à réaliser des tâches faisant appel aux capacités de jugement ou aux capacités motrices et cognitives. Aussi, la conduite d’un véhicule ou l’utilisation de machines ne doit être envisagée qu’avec prudence par les patients, et après s’être assurés que WELLBUTRIN XR n’affectait pas leurs performances. 4.8 Effets
indésirables
La liste ci-dessous apporte des informations sur les effets indésirables identifiés au cours de l’expérience clinique. Ceux-ci sont classés par catégorie de systèmes d’organes et par incidence. La classification des effets indésirables selon leur fréquence utilise la convention suivante : très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); peu fréquents (≥1/1.000, <1/100); rares (≥1/10.000, <1/1.000); très rares (<1/10.000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). d’hypersensibilité, telles que urticaire. Réactions d’hypersensibilité plus sévères, y compris angio-oedème, dyspnée/bronchospasme et choc anaphylactique. On a également rapporté des arthralgies, des myalgies et de la fièvre associées à une éruption cutanée ou à d’autres symptômes, ce qui suggère une hypersensibilité retardée. Ces symptômes peuvent mimer une maladie sérique. Dépression (voir rubrique 4.4), confusion Agressivité, hostilité, irritabilité, agitation, hallucinations, rêves anormaux y compris cauchemars, dépersonnalisation, illusions, idées paranoïdes Idées suicidaires et comportement suicidaire***, Dystonie, ataxie, Parkinsonisme, troubles de coordination, troubles de mémoire, paresthésies, syncope Elévation de la tension artérielle (parfois sévère), Vasodilatation, hypotension orthostatique Sécheresse buccale, troubles gastro-intestinaux, y Elévation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite Erythème multiforme, syndrome de Stevens Johnson, exacerbation d’un psoriasis Fréquence urinaire et/ou rétention urinaire Fièvre, douleur dans la poitrine, asthénie généraux et anomalies au site d’administration * L’hypersensibilité peut se manifester sous la forme de réactions cutanées. Voir “Affections du système immunitaire” et “Affections de la peau et du tissu sous-cutané”. **
L’incidence des convulsions est d’environ 0,1% (1/1.000). Ces crises sont principalement généralisées de type tonico-clonique pouvant, dans certains cas, entraîner une confusion ou des troubles de mémoire post-critiques (voir rubrique 4.4). ***
On a rapporté des cas d’idées suicidaires et de comportement suicidaire au cours d’un traitement par le bupropion ou dans les suites immédiates de l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4.). 4.9 Surdosage
L’ingestion aiguë de doses supérieures à 10 fois la dose thérapeutique maximale a été rapportée. Outre les événements rapportés comme effets indésirables, les symptômes suivants ont été observés: somnolence, perte de conscience et/ou modifications électrocardiographiques (ECG) telles que troubles de conduction (y compris un allongement du QRS), arythmies et tachycardie. On a également rapporté un allongement du complexe QTc qui était en général associé à un allongement du QRS et une accélération du rythme cardiaque. Bien que la plupart des patients aient récupéré sans séquelles, de rares cas de décès liés au bupropion ont été rapportés chez des patients ayant ingéré des quantités massives du médicament. Traitement: En cas de surdosage, l’hospitalisation est recommandée. L’ECG et les paramètres vitaux doivent être suivis. Assurer une oxygénation et une ventilation adéquate du patient. L’administration de charbon activé est
recommandée. Il n’existe aucun antidote spécifique du bupropion. La suite du traitement se fera en
fonction des indications cliniques.
5. PROPRIETES
PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Autres antidépresseurs, code ATC : N06 AX12. Le bupropion est un inhibiteur sélectif de la recapture neuronale des catécholamines (noradrénaline et dopamine). Il a également un effet minime sur la recapture des indolamines (sérotonine). Il n’inhibe pas les monoamines oxydases. Le mode d’action antidépresseur du bupropion n’est pas connu. Son action reposerait sur des mécanismes noradrénergiques et/ou dopaminergiques. Une étude portant sur des volontaires sains n’a montré aucun effet cliniquement significatif des comprimés de bupropion à libération modifiée (450 mg/jour) sur l’intervalle QTcF par rapport au placebo après 14 jours d’administration pour atteindre l’état d’équilibre. L’effet antidépresseur du bupropion a été étudié dans le cadre d’un programme clinique rassemblant 1155 patients sous WELLBUTRIN XR et 1868 sous WELLBUTRIN SR, ces sujets étant atteint d’un Trouble Dépressif Majeur (TDM). Sept de ces études ont évalué l’efficacité de WELLBUTRIN XR : 3 d’entre elles ont été menées dans l’UE, à raison de doses de 300 mg/jour, et 4 ont été menées aux Etats-Unis, avec une fourchette posologique flexible allant jusqu’à 450 mg/jour. Par ailleurs, 9 études sur l’utilisation de WELLBUTRIN SR dans le traitement du TDM sont considérées fournir des données positives, sur la base de la bioéquivalence du comprimé WELLBUTRIN XR (une fois par jour) et du comprimé SR (deux fois par jour). WELLBUTRIN XR a fait preuve de résultats statistiquement supérieurs au placebo dans l’amélioration du score total des patients selon l’échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Ces résultats ont été observés dans une des 2 études identiques utilisant des doses de 150 à 300 mg. WELLBUTRIN XR a également montré des taux de réponse et de rémission statistiquement supérieurs par rapport au placebo. Dans une troisième étude chez des patients âgés, des résultats statistiquement supérieurs n’ont pas été constatés concernant le paramètre principal, l’évolution moyenne du score MADRS par rapport au score initial (critère de jugement suivant la méthode Last Observation Carried Forward), mais des effets statistiquement significatifs ont été observés lors de l’analyse secondaire (cas observés). Des bénéfices significatifs relatifs au critère d’évaluation principal ont été mis en évidence dans 2 des 4 études menées aux Etats-Unis avec WELLBUTRIN XR (300-450 mg). Parmi les 2 études positives, l’une était un essai contrôlé contre placebo chez des patients atteints d’un TDM et l’autre était un essai contrôlé contre traitement actif chez des patients également atteints d’un TDM. Dans une étude de prévention des rechutes, les patients répondant à un traitement aigu en ouvert de WELLBUTRIN SR pendant 8 semaines (300 mg/jour) ont été randomisés dans un groupe WELLBUTRIN SR et un groupe placebo pendant 44 semaines supplémentaires. WELLBUTRIN SR a fait preuve d’une supériorité statistique significative par rapport au placebo (p<0,05) concernant le critère principal. Pendant la période de suivi en double aveugle de 44 semaines, l’effet du traitement a été maintenu chez 64% des patients sous WELLBUTRIN SR et 48% des patients sous placebo. 5.2 Propriétés
pharmacocinétiques
Absorption
Après administration orale de 300 mg de chlorhydrate de bupropion une fois par jour sous forme de comprimé à libération modifiée chez des volontaires sains, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d’environ 160 ng/ml sont atteintes après environ 5 heures. A l’état d’équilibre, les valeurs de la Cmax et de l’AUC de l’hydroxybupropion sont respectivement environ 3 et 14 fois supérieures à celles du bupropion. A l’état d’équilibre, le thréohydrobupropion présente une Cmax similaire à celle du bupropion, mais une AUC environ 5 fois supérieure à celle du bupropion. Les taux plasmatiques d’érythrohydrobupropion sont similaires à ceux du bupropion. Les pics de concentration plasmatique de l’hydroxybupropion sont atteints après 7 heures alors que ceux du thréohydrobupropion et de l’érythrohydrobupropion sont atteints après 8 heures. L’AUC et le Cmax du bupropion et de ses métabolites actifs (l’hydroxybupropion et le thréohydrobupropion) augmentent proportionnellement à la dose, dans une fourchette allant de 50 à 200 mg après administration unique et dans une fourchette allant de 300 à 450 mg/jour après administration chronique. On ne connaît pas la biodisponibilité absolue du bupropion ; les données sur l’élimination urinaire montrent cependant qu’au moins 87% de la dose de bupropion est absorbée. L’absorption des comprimés à libération modifiée de bupropion n’est pas significativement modifiée en cas de prise avec des aliments. Distribution
Le bupropion est largement distribué avec un volume de distribution apparent d’environ 2000 litres. Le bupropion, l’hydroxybupropion et le thréohydrobupropion sont modérément liés aux protéines plasmatiques (respectivement 84%, 77% et 42%). Le bupropion et ses métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Des études chez l’animal montrent que le bupropion et ses métabolites actifs franchissent la barrière hémato-encéphalique et le placenta. Des études de tomographie par émission de positrons chez des volontaires sains ont montré que le bupropion pénètre dans le SNC et se fixe au transporteur de la recapture de la dopamine au niveau du striatum (environ 25% pour une dose de 150 mg administrée deux fois par jour). Métabolisme
Le bupropion est largement métabolisé chez l’homme. Trois métabolites pharmacologiquement actifs ont été identifiés dans le plasma : l’hydroxybupropion et les isomères amino-alcool, le thréohydrobupropion et l’érythrohydrobupropion. Ces métabolites peuvent avoir une importance clinique car leurs concentrations plasmatiques sont aussi élevées, voire plus, que celles du bupropion. Les métabolites actifs sont ensuite métabolisés en métabolites inactifs (certains d’entre eux n’ont pas été complètement identifiés, mais pourraient comporter des dérivés conjugués) et éliminés dans les urines. Les études in vitro ont montré que le bupropion était métabolisé en son métabolite actif principal, l’hydroxybupropion, principalement par l’iso-enzyme CYP2B6, tandis que les iso-enzymes CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 et 2E1 sont moins impliquées. En revanche, la formation de thréohydrobupropion s’effectue par réduction du groupement carbonyle et n’implique pas les iso-enzymes du cytochrome P450 (voir rubrique 4.5). Le potentiel d’inhibition du cytochrome P450 par le thréohydrobupropion et l’érythrohydrobupropion n’a pas été étudié. Le bupropion et l’hydroxybupropion sont tous deux des inhibiteurs de l’iso-enzyme CYP2D6, avec des valeurs respectives de Ki de 21µM et de 13,3μM (voir rubrique 4.5). Des études menées chez l’animal ont montré que le bupropion induisait son propre métabolisme après administration sub-chronique. Chez l’homme, aucune induction enzymatique du bupropion ou de l’hydroxybupropion n’a été mise en évidence chez les volontaires ou les patients qui recevaient les posologies recommandées de chlorhydrate de bupropion pendant 10 à 45 jours. Elimination
Après administration orale de 200 mg de 14C-bupropion chez l’homme, 87% et 10% de la dose radioactive ont été retrouvés respectivement dans les urines et dans les selles. La fraction de bupropion éliminée sous forme inchangée n’était que de 0,5%, valeur reflétant l’important métabolisme du bupropion. Dans les urines, les métabolites actifs représentaient moins de 10% de la dose radioactive administrée. La clairance apparente moyenne après administration orale de chlorhydrate de bupropion est d’environ 200 l/h et la demi-vie d’élimination moyenne du bupropion est d’environ 20 heures. La demi-vie d’élimination de l’hydroxybupropion est d’environ 20 heures. Le thréohydrobupropion et l’érythrohydrobupropion ont des demi-vies d’élimination plus longues (respectivement 37 et 33 heures) et des AUC à l’équilibre respectivement 8 et 1,6 fois supérieures à celles du bupropion. L’état d’équilibre du bupropion et de ses métabolites est atteint en 8 jours. Populations spécifiques:
Insuffisants rénaux
L’élimination du bupropion et de ses principaux métabolites actifs du bupropion peut être réduite chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale. Des données limitées provenant de patients en insuffisance rénale terminale ou présentant une altération modérée à sévère de la fonction rénale indiquent l’existence d’une augmentation de l’exposition au bupropion et/ou à ses métabolites (voir rubrique 4.4). Insuffisants hépatiques
La pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites actifs n’est, statistiquement, pas significativement différente entre les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et les volontaires sains, bien qu’elle présente une plus forte variabilité interindividuelle (voir rubrique 4.4). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax et l’AUC du bupropion sont fortement augmentées (Cmax augmentée en moyenne de 70% environ et l’AUC multipliée par 3) et une plus grande variabilité est observée comparativement aux volontaires sains. La demi-vie moyenne est également augmentée (d’environ 40%). Pour l’hydroxybupropion, la Cmax moyenne est plus faible (d’environ 70%), la valeur moyenne de l’AUC tend à être plus élevée (d’environ 30%), le Tmax médian est retardé (d’environ 20 heures) et les demi-vie moyennes sont augmentées (multipliées par 4 environ) par rapport aux volontaires sains. Pour le thréohydrobupropion et l’érythrohydrobupropion, la Cmax moyenne tend à être plus faible (d’environ 30%), la valeur moyenne de l’AUC tend à être plus élevée (d’environ 50%), le Tmax médian est retardé (d’environ 20 heures) et la demi-vie moyenne est plus longue (multipliée par 2 environ) par rapport aux volontaires sains (voir rubrique 4.3). Sujet âgé
Les études pharmacocinétiques réalisées chez le sujet âgé ont montré des résultats variables. Une étude à dose unique a montré que la pharmacocinétique du bupropion et de ses métabolites ne différait pas entre le sujet âgé et l’adulte jeune. Une autre étude pharmacocinétique à dose unique et à doses multiples a suggéré que l’accumulation de bupropion et de ses métabolites pourrait être plus importante chez le sujet âgé. L’expérience clinique n’a pas mis en évidence de différences de tolérance entre patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité des patients plus âgés ne peut être exclue (voir rubrique 4.4). Libération in-vitro du bupropion avec l’alcool
Des tests in-vitro ont montré qu’à des concentrations alcooliques élevées (jusqu’à 40%), le bupropion est libéré plus rapidement de la forme à libération modifiée (jusqu’à 20% dissous après 2 heures) (voir rubrique 4.5). Données de sécurité préclinique
Lors des expérimentations animales, l’administration de doses de bupropion très supérieures aux doses thérapeutiques utilisées chez l’homme a provoqué, entre autres, les symptômes dose-dépendants suivants : ataxie et convulsions chez le rat, faiblesse généralisée, tremblements et vomissements chez le chien et augmentation de la mortalité dans les deux espèces. En raison d’une induction enzymatique observée chez l’animal mais pas chez l’homme, ces expositions systémiques chez l’animal étaient comparables à celles observées chez l’homme à la dose maximale recommandée. Dans les études chez l’animal, des modifications hépatiques qui reflètent l’effet d’un inducteur enzymatique hépatique ont été observées. Aux doses recommandées chez l’homme, le bupropion n’induit pas son propre métabolisme. Ceci suggère que les résultats observés au niveau hépatique chez les animaux de laboratoire n’ont qu’une importance limitée pour l’évaluation du risque du bupropion chez l’homme. Les données de génotoxicité indiquent que le bupropion est un agent faiblement mutagène pour les bactéries et non mutagène pour les mammifères. Il n’est donc pas génotoxique chez l’homme. Des études chez la souris et chez le rat ont confirmé l’absence de carcinogénicité dans ces espèces animales. 6. DONNEES
PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste
excipients
Noyau du comprimé:
Alcool de polyvinyle Dibehenate de glyceryl Enrobage du comprimé:
Dispersion d’un copolymère d’acide méthacrylique Ethyl acrylate (Eudragit L30 D-55)
Encre d’impression:
Encre d’impression noire (Opacode S-1-17823). L’Opacode S-1-17823 comprend un glaçage Shellac ~45% (20% estérifié), de l’oxyde de fer noir (E172) et de l’hydroxyde d’ammonium 28%. 6.2 Incompatibilités
Durée de conservation
Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité et de la lumière. Nature et contenu de l’emballage extérieur
Flacons blancs opaques, en polyéthylène à densité élevée (HDPE) contenant une capsule contre l’humidité à base d’une combinaison de charbon/silicagel, avec une fermeture de sécurité enfant comprenant une membrane scellée à la chaleur à induction. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Précautions particulières d’élimination
TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
GlaxoSmithKline s.a./n.v.
Rue du Tilleul 13
1332 Genval
8.
NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
WELLBUTRIN XR 150 mg comprimé à libération modifiée WELLBUTRIN XR 300 mg comprimé à libération modifiée DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
A. Date de première autorisation : 23/04/2007 DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
A. Date de dernière mise à jour du résumé des caractéristiques du produit : 01/2011 B. Date de l’approbation du résumé des caractéristiques du produit :

Source: https://dr.gsk.lu/content/dam/Health/fr_BE/HCP_Home/content/products/psychiatry/715173/715177/lambipol1/718129/wellbutrin_spc_fr.pdf