Durante mucho tiempo no había principios uniformes para la Atribución de nombres a los antibióticos https://antibioticos-wiki.es . Más a menudo se les llama por el nombre genérico o especie del producto, con menos frecuencia-de acuerdo con la estructura química. Algunos antibióticos se nombran de acuerdo con el lugar donde se asignó el producto.
Untitled
REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LA EVIDENCIA ECONÓMICA ACERCA DE LOS
BETABLOQUEANTES PARA LA INSUFICIENCIA CARDÍACA CRÓNICA: ANÁLISIS
COSTE-EFECTIVIDAD Y DE IMPACTO PRESUPUESTARIO EN ESPAÑA
SYSTEMATIC REVIEW OF ECONOMIC EVIDENCE ON BETA BLOCKERS FOR CHRONICHEART FAILURE: COST-EFFECTIVENESS AND BUDGET IMPACT ANALYSIS IN SPAINPolanco, C1.; y Espallardo, O1.
1Economía de la Salud & IRS, Departamento Médico, Merck S.L., Madrid
Abstract Objetivos: La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) representa un cre- Objectives: Chronic heart failure (CHF) is a major health issue becau-
ciente problema de salud pública para el que se ha demostrado que los beta-
se of its growing prevalence, morbimortality and associated resource con-
bloqueantes son terapias efectivas y coste-efectivas. El objetivo es determi-
sumption. Beta blockers have been shown to be effective and cost-effecti-
nar qué betabloqueante constituye la terapia más eficiente para el manejo
ve therapies for CHF. The aim is determining what beta blocker constitu-
de los pacientes con ICC en España.
tes the most efficient therapy for CHF patients in Spain. Métodos: Revisión sistemática de la evidencia económica primaria Methods: Systematic review of economic primary (clinical trials) and
(ensayos clínicos) y secundaria (metaanálisis, guías de práctica clínica, eva-
secondary (meta-analyses, clinical practice guidelines, economic assess-
luaciones económicas e informes de agencias independientes) publicada
ments and reports from independent local agencies) economic evidence
hasta abril de 2009 acerca de los betabloqueantes en la ICC. Tras estable-
on beta blockers for CHF issued before April 2009. Once that efficacy of
cer la eficacia de cada betabloqueante, se estimó el coste anual actualizado
each beta blocker was established, local drug databases were accessed in
order to estimate the updated annual cost of each therapy and daily dose
Resultados: A partir de los perfiles de eficacia (riesgo relativo de muer-
te: 0,66 para bisoprolol, p<0,0001; 0,66 metoprolol, p<0,0001; 0,65
Results: Given their similar efficacy (death RR: bisoprolol: 0.66,
carvedilol, p<0,005; 0,88 nebivolol, p=0,21) y seguridad, las guías inter-
p<0.0001; metoprolol: 0.66, p<0.0001; carvedilol: 0.65, p<0.005; nebivo-
nacionales de Cardiología recomiendan bisoprolol, metoprolol, carvedi-
lol: 0.88, p=0.21) and safety profiles, international clinical guidelines on
lol y nebivolol como terapias de elección para la ICC. El grupo indepen-
Cardiology recommend bisoprolol, metoprolol, carvedilol and nebivolol as
diente de trabajo GENESIS estima que bisoprolol es la terapia menos
first choice therapies for CHF (class I and level of evidence A). Significant
costosa (bisoprolol: 22,36-114,58 €; metoprolol: 30,20-241,63 €; car-
annual drug cost differences for bisoprolol have been previously reported
vedilol: 39,24-264,62 €; nebivolol: 52,50-420,01 €; precios 2009). Al
by independent Spanish working group GENESIS and are confirmed with
incluir los costes de hospitalización, bisoprolol no sólo resulta la terapia
2009 prices (bisoprolol: €22.36-114.58; metoprolol: €30.20-241.63;
betabloqueante menos costosa, sino también una alternativa más eficien-
carvedilol: €39.24-264.62; nebivolol: €52.50-420.01). When hospitali-
te que el placebo (bisoprolol 414,28 €; metoprolol 507,64 €; carvedilol
zation costs are included, a recent meta-analysis of beta blockers for CHF
888,50 €; placebo 484,96 €; precios 2005). Del análisis de impacto pre-
in Spain proved that bisoprolol is not only the cheapest beta blocker the-
supuestario resulta que bisoprolol implica un ahorro del 26-53% del
rapy but even a more efficient alternative than placebo (2005 prices: biso-
coste con metoprolol por paciente y año, 43-57% cuando se compara
prolol: €414.28; metoprolol: €507.64; carvedilol: €888.50; placebo:
con carvedilol, y 57-73% con respecto a nebivolol.
€484.96). Budget impact analysis yields that bisoprolol implies a saving of
Conclusiones: Pocos fármacos son recomendados en las guías interna-
26-53% of metoprolol cost of therapy per year and patient, 43-57% when
cionales con un grado de evidencia máxima desde hace años y, sin embar-
compared to carvedilol and 57-73% versus nebivolol.
go, son tan infrautilizados como los betabloqueantes. De acuerdo con las
Conclusions: Few therapies have been so long recommended in inter-
más recientes recomendaciones de las sociedades científicas internaciona-
national guidelines based on maximum quality evidence and are, howe-
les en Cardiología y la evidencia publicada por entidades independientes,
ver, as under-utilised as beta blockers. According to recently updated
bisoprolol reúne las características farmacológicas, legales y farmacoecó-
Cardiology guidelines and evidence issued by independent bodies, biso-
nomicas que lo confirman como el betabloqueante más eficiente (tanto en
prolol gathers pharmacologic, legal and pharmacoeconomic characteris-
términos de coste-beneficio como coste-efectividad) para los pacientes
tics that confirm their being the most efficient beta blocker (both in
terms of cost-benefit and cost-effectiveness) for CHF patients in Spain. Palabras clave: Betabloqueantes. Insuficiencia cardíaca. Costes y análi- Key words: Beta blockers. Heart failure. Costs and cost analysis. Biso-
sis de costes. Bisoprolol. Metoprolol. Carvedilol. Nebivolol. España.
prolol. Metoprolol. Carvedilol. Nebivolol. Spain. Rev Esp Econ Salud 2010;9(1): 37-48INTRODUCCIÓN
para el manejo de los pacientes con ICC enEspaña.
Los recientes avances en el manejo terapéutico
de las enfermedades cardiovasculares no hanimpedido que la prevalencia de la insuficiencia
MÉTODOS
cardíaca siga en aumento1. Los factores que ali-mentan esta epidemia de insuficiencia cardíaca
La estrategia de búsqueda se basó en la com-
son el envejecimiento de la población, la mayor
binación de los descriptores “heart failure, con-
supervivencia tras el infarto de miocardio, los
gestive”, “adrenergic beta-Antagonists”, “beta
progresos en el tratamiento (aún insuficiente) de
blockers” y “Economics” en las bases de datos
sus causas principales (hipertensión arterial
Medline (1966-2009), Embase (1980-2009),
(HTA) y cardiopatía isquémica), y una mejora en
Cochrane Central Register of Controlled Trials,
el pronóstico de pacientes con insuficiencia car-
Cochrane Database for Systematic Reviews
díaca establecida2. De este modo, la insuficiencia
(CDSR), y NHS Economic Evaluation Databa-
cardíaca constituye la etapa final común de la
se (NHS EED). Los resultados de esta revisión
mayoría de las enfermedades cardíacas3.
de la literatura publicada hasta abril de 2009 se
De hecho, la extraordinaria mejora que se ha
completaron con “literatura gris” (referencias
producido en el pronóstico de los pacientes con
bibliográficas, opción “see related articles” en
este síndrome ha cambiado la perspectiva que se
PubMed, tesis doctorales, comunicaciones a
tenía sobre la insuficiencia cardíaca, que ha pasa-
congresos, informes de instituciones públicas o
do de ser similar a una enfermedad maligna a
privadas, análisis de agencias de evaluación
convertirse en una enfermedad crónica4. La pre-
independientes, trabajos no publicados o publi-
valencia de la insuficiencia cardíaca crónica
cados en revistas no indexadas, etc.).
(ICC) en la población europea se ha estimado del
Tras el análisis de los títulos y resúmenes de
2-3%5, si bien en 2005 el rango era del 0,4-2%6,
todos los trabajos seleccionados en la búsque-
con una tasa de mortalidad a 5 años que excede
da, se incluyeron todos aquellos estudios que
el 50%7 y considerables mermas en la calidad de
contenían un análisis de la eficacia/efectivi-
vida de los pacientes8. En España, la prevalencia
dad/eficiencia de los betabloqueantes en el
estimada de la ICC alcanza el 7-8% de la pobla-
manejo de los pacientes con ICC. Estos resulta-
dos pueden proceder de evidencia primaria
De este modo, la ICC constituye un problema
(ensayos clínicos) o secundaria (meta-análisis,
de salud pública tanto por los crecientes recursos
guías de práctica clínica, evaluaciones econó-
sanitarios que requiere su atención, reciente-
micas e informes de agencias independientes).
mente estimados en el 1,5-2% del gasto sanitario
Se excluyeron aquellos estudios cuyos resulta-
total10, como por su la morbimortalidad asocia-
dos no se basaban en datos procedentes de
da. Ésta no ha descendido significativamente a
ensayos clínicos con grupo control. La calidad
pesar de los avances producidos en el tratamien-
metodológica de los estudios también fue con-
to de las enfermedades cardíacas, lo que se atri-
siderada ya que constituye uno de los dos crite-
buye a la mayor edad y la mayor comorbilidad
rios (junto con la magnitud del efecto) emplea-
que este grupo de pacientes presenta11,12. El
dos en la redacción de las guías de práctica clí-
aumento de la morbilidad se refleja en un aumen-
nica en Cardiología y cualquier otra especiali-
to de los ingresos hospitalarios, ya que la ICC es
la principal causa de ingresos médicos en pacien-
Los estudios fueron seleccionados por dos
tes de más de 65 años 12,13. Las tasas de mortali-
revisores que independientemente escrutaron
dad ajustada por edad sí se han reducido ligera-
las referencias y resúmenes a partir de los crite-
rios de inclusión antes especificados. A conti-
Correspondencia:
Los progresos en el tratamiento de la ICC han
nuación se revisaron los textos completos de
dado lugar a fármacos como los betabloquean-
los artículos. Las discrepancias acerca de la
tes, los inhibidores de la enzima convertidora de
selección de cada estudio se resolvieron
la angiotensina (IECA) y la espironolactona, que
mediante la inclusión del mismo con la inten-
han demostrado mejorar los síntomas y la cali-
ción de lograr una revisión tan exhaustiva
dad de vida de los pacientes, así como reducir la
mortalidad y disminuir los reingresos14. Las guías
Una vez que se estableció la eficacia de cada
de práctica clínica (GPC) actuales sobre el trata-
betabloqueante como tratamiento de la ICC, se
miento de la ICC recomiendan la asociación de
emplearon bases de datos locales para estimar
Financiación y conflicto de
betabloqueantes con IECA e diuréticos5,15. El
el coste anual actualizado de cada terapia y
interés:
objetivo de este estudio es determinar qué beta-
dosis en España. Con esta información se anali-
bloqueante constituye la terapia más eficiente
zó la relación coste-efectividad de cada beta-
Revisión sistemática de la evidencia económica acerca de los
betabloqueantes para la insuficiencia cardíaca crónica: Análisis coste-efectividad y de impacto presupuestario en España
bloqueante en el tratamiento de la ICC en Espa-
sustitución de los betabloqueantes por trata-
ña, así como el impacto presupuestario asocia-
mientos de mayor coste y/o menos efectividad.
do a una utilización más extendida del betablo-queante más eficiente en nuestro país. Guías de práctica clínica (GPC) La European Society of Cardiology (ESC)
actualizó en 2008 su GPC acerca del manejo de
RESULTADOS
la ICC5,6. El uso de betabloqueantes (bisoprolol,carvedilol, metoprolol, nebivolol) en el manejo
Resultados de la búsqueda
de la insuficiencia cardíaca aparece con un grado
La búsqueda inicial identificó 86 publicacio-
de recomendación I (evidencia y/o consenso
nes, de las que los revisores seleccionaron 37
acerca de que un determinado tratamiento o pro-
(43%). La búsqueda manual de las referencias,
cedimiento es beneficioso, útil y efectivo) y un
los artículos relacionados y la literatura gris
nivel de evidencia A (datos obtenidos de mútl-
amplió esta cifra a 96. La temática de estos traba-
ples ensayos clínicos aleatorizados o meta-análi-
jos se podía agrupar en tres grandes categorías:
información acerca de eficacia (a partir de ensa-
La American College of Cardiology/ American
yos clínicos), análisis de evaluación económica y,
Heart Association (ACC/AHA) publicó en 2009
por último, estudios acerca del papel actual y
su última versión de la GPC para el manejo de la
futuro de los betabloqueantes en el manejo tera-
ICC15, y en ella mantiene sus recomendaciones
acerca de los betabloqueantes de documentosanteriores17: bisoprolol, carvedilol y metoprolol
Revisiones sistemáticas y meta-análisis
son tratamientos apropiados, salvo contraindica-
Una revisión exhaustiva y sistemática de la evi-
ción, para cualquier paciente estable con FEVI
dencia disponible acerca de las estrategias farma-
reducida y que presenta o presentó síntomas de
cológicas para el tratamiento de la ICC y sistólica
insuficiencia cardíaca. Como en el caso de la
concluye que el tratamiento con bloqueadores β-
GPC de la ESC, cuentan con un grado de reco-
adrenérgicos (carvedilol, bisoprolol y metopro-
mendación I a partir de un nivel de evidencia A.
lol, sin que se hayan establecido diferencias entre
La Scottish Intercollegiate Guidelines Net-
ellos) reduce la mortalidad de los pacientes con
work (SIGN) también revisó sus recomendacio-
IC de moderada a grave tratados, así como la de
nes para el manejo de la ICC en 2007, y en ellas
los pacientes con antecedentes de infarto agudo
establece que todos los pacientes con insuficien-
de miocardio (IAM). Otros beneficios son la
cia cardíaca debida a una disfunción del ventrí-
reducción del número de ingresos hospitalarios
culo izquierdo, en cualquier clase funcional de la
por IC, mejora de la clase funcional y la fracción
NYHA, deben iniciar una terapia con betablo-
de eyección ventricular izquierda (FEVI), y la
queantes tan pronto se estabilice su condición
buena tolerabilidad de estas terapias. Todas estas
(siempre que no exista contraindicación por
conclusiones se basan en un nivel de evidencia I
antecedentes de asma, bloqueo cardíaco o hipo-
(meta-análisis de ensayos clínicos controlados y
tensión)18. Esta recomendación de la SIGN parte
del mayor nivel de evidencia (1++: meta-análisis
Una revisión previa de la literatura acerca de la
de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensa-
eficacia y efectividad de los betabloqueantes se
yos clínicos aleatorizados, o ensayos clínicos
centró en el análisis de las consecuencias econó-
aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgo) y
micas de su infrautilización16. Los resultados
figura con un grado A (o bien existe al menos un
indican que, a pesar de la abundante literatura
meta-análisis, una revisión sistemática de ensa-
acerca del valor de los betabloqueantes en
yos clínicos aleatorizados, o un ensayo clínico
pacientes que han padecido IAM, las tasas de
aleatorizado puntuado como 1++ y directamente
prescripción de estas terapias son muy inferiores
aplicable a la población objetivo, o se dispone de
a las óptimas: cerca de la mitad de los supervi-
un conjunto de evidencia que consta principal-
vientes a un IAM que eran candidatos para estos
mente de estudios considerados de nivel 1+,
tratamientos no los recibieron. Esta revisión de
directamente aplicable a la población objetivo, y
la literatura concluye que la infrautilización de
se ha demostrado la consistencia de los resulta-
betabloqueantes en estos pacientes genera tres
partidas de costes: aumento de la morbilidad y
La mejor práctica recomendable, a partir de la
mortalidad asociadas a la infrautilización; mayor
experiencia clínica del grupo que elabora la guía,
consiste en que bisoprolol, carvedilol o nebivolol
deben ser los betabloqueantes de elección para el
alcanzar un estado de salud óptimo; así como un
tratamiento de los pacientes con ICC debido a
incremento del coste como consecuencia de la
una disfunción del ventrículo izquierdo18. Tabla 1. INDICACIONES APROBADAS DE LOS BETABLOQUEANTES COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA Indicaciones Atenolol Bisoprolol Nebivolol Labetalol Carvedilol Metoprolol
Fuente: Juárez, J.C., E. Hernández, and L. Girona, Nebivolol: Tractament de la insuficiència cardíaca crónica estable. Informe d’avaluació per laComissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron. GENESIS [Grupo de Evaluación de Novedades, EStandarización e Investiga-ción en Selección de medicamentos]. Grupo de trabajo de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Disponible en: http://gene-sis.sefh.es/Documents/Nebivolol_huvh_09_07.pdf, 2007. Informes realizados por organismos indepen-
único betabloqueante cardioselectivo indicado
para el tratamiento de la ICC que ha demostrado
Si bien las GPC citadas en el apartado anterior
en ensayos clínicos que permite alcanzar una
5, 6, 15, 17, 18 aconsejan con el mayor grado de reco-
reducción estadísticamente significativa de la
mendación y a partir de la mejor evidencia posi-
mortalidad (tabla 3). Se ha mantenido la nota al
ble el uso de un betabloqueante (bisoprolol, car-
pie de la tabla en la que se recuerda la ausencia
vedilol, metoprolol o nebivolol) para el manejo
de evidencia e indicación para el uso de atenolol
de la ICC, existen evaluaciones independientes
que comparan sus características a partir de sus
La tercera evaluación disponible acerca de
respectivos ensayos clínicos. En nuestro país, el
nebivolol es el informe para la Comisión de Far-
grupo de trabajo GENESIS (Grupo de Evalua-
macia y Terapéutica del Hospital General Univer-
ción de Novedades, EStandarización e Investiga-
sitario de Alicante21, que como los anteriores con-
ción en Selección de medicamentos) de la Socie-
cluye que se requieren más estudios antes de
dad Española de Farmacia Hospitalaria ha publi-
poder aconsejar la inclusión de este betablo-
cado cuatro informes acerca de los betablo-
queante en la guía farmacoterapéutica del centro.
El único informe cuyo título no se refiere a
El informe acerca de nebivolol para la Comi-
nebivolol sino a los “betabloqueantes en el trata-
sión Farmacoterapéutica del Hospital Universi-
miento de la ICC” se realizó para la Comisión de
tario Vall d’Hebron22 presenta un análisis de las
Farmacia y Terapéutica del Hospital Universita-
indicaciones autorizadas de los diferentes beta-
rio Virgen del Rocío19. La revisión de los ensayos
bloqueantes comercializados en nuestro país
clínicos de los que parten los datos de eficacia de
(tabla 1). Esta fuente también incluye una com-
bisoprolol, metoprolol, carvedilol y nevibolol
paración de las características de los tres beta-
lleva a los autores a concluir que, si bien las
bloqueantes con indicación aprobada para el tra-
poblaciones de los distintos ensayos no son com-
tamiento de la ICC: bisoprolol, nebivolol y carve-
parables, los datos acerca de la reducción de la
mortalidad en pacientes mayores de 70 años son
La segunda evaluación independiente es el
mayores para bisoprolol23 y metoprolol24, 25 que
informe acerca de nebivolol para la Comisión de
para nevibolol26. En el caso de pacientes con
Farmacia y Terapéutica del Hospital Universita-
patología isquémica, “se tendría la opción del
rio Virgen del Rocío20, que incluye un análisis
carvedilol27,28, y el bisoprolol (que también tiene
comparado del que resulta que bisoprolol es el
Revisión sistemática de la evidencia económica acerca de los
betabloqueantes para la insuficiencia cardíaca crónica: Análisis coste-efectividad y de impacto presupuestario en España
Tabla 2. CARACTERÍSTICAS DE LOS BETABLOQUEANTES INDICADOS PARA LA ICC Principio activo Farmacodinámica, indicaciones, dosis y datos farmacocinéticos Bisoprolol
• Cardioselectivo, cronotrópico e inotrópico negativo.
• HTA: vía oral 5-10 mg/24h, en caso necesario hasta 20 mg/día.
• Angina de pecho estable: vía oral 5-10 mg/24h, en caso necesario hasta 20 mg/día.
• Insuficiencia cardíaca crónica estable moderada-grave (NYHA II-III). Inicialmente 1,25 mg/24 h 1 sema- na. Si tolera se aumentará de forma gradual a 2,5 mg/24 h 1 semana adicional, 3,75 mg/24 h 1 semana, 5 mg/24 h durante las siguientes 4 semanas, 7,5 mg/24 h durante 4 semanas, alcanzando la dosis de 10 mg/24 h como terapia de mantenimiento. Nebivolol
• Cardioselectivo, vasodilatador mediante la liberación de óxido nítrico de las células endoteliales.
• Insuficiencia cardíaca crónica estable de leve a moderada: 1,25 mg al día, incrementando a 2,5 mg/día, seguido de 5 mg/día y finalmente 10 mg/día. Dosis máxima recomendada de 10 mg/día. Carvedilol
• No selectivo, con propiedades estabilizadoras de membrana.
• HTA: vía oral inicialmente 6,25 mg/12 h, aumentar la dosis progresivamente en 1-2 semanas hasta un máxi-mo de 50mg/24 h o 25 mg/12 h.
• Angina de pecho estable: vía oral 25-50 mg/12h.
• Cardiopatía isquémica: vía oral inicialmente 12,5 mg/12 h durante 2 días, después 25 mg/12 h, se puedeaumentar la dosis cada 2 semanas hasta un máximo de 50 mg/12 h. • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática moderada-grave (NYHA III-IV): vía oral inicialmente 3,125 mg/12 h, la dosis puede aumentarse secuencialmente (6,25 mg/12 h, 12,5 mg/12 h, 25 mg/12 h); dosis máxima 25 mg/12 h (50 mg/12 h si la masa corporal supera los 85 kgs).
• Miocardiopatía dilatada: 6,25-25 mg/12 h.
Fuente: Juárez, J.C., E. Hernández, and L. Girona, Nebivolol: Tractament de la insuficiència cardíaca crónica estable. Informe d’avaluació per la Comis-sió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron. GENESIS [Grupo de Evaluación de Novedades, EStandarización e Investigación enSelección de medicamentos]. Grupo de trabajo de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Disponible en: http://genesis.sefh.es/Docu-ments/Nebivolol_huvh_09_07.pdf, 2007. Evaluaciones económicas de los betablo-
zada por Díez Manglano en 200529 a partir de
queantes en el tratamiento de la ICC
una revisión de los ensayos que estudiaban tera-
La práctica habitual en las evaluaciones econó-
pias de al menos 6 meses de duración con biso-
micas acerca de la utilización de betabloqueantes
prolol, carvedilol o metoprolol, y cumplían los
en pacientes con ICC es la extrapolación de los
siguientes requisitos: ensayos aleatorizados, con
resultados de los ensayos clínicos (betabloquean-
grupo placebo o tratamiento estándar, y que
te vs. placebo) para la comparación de los resul-
incluyan resultados de mortalidad y hospitaliza-
tados en salud (riesgo relativo de IAM y/o muer-
ciones en un análisis por intención de tratar. El
te) y económicos (suelen limitarse al coste de la
autor explicita que no se incluyen estudios con
terapia farmacológica, y sólo en ocasiones se
bucindolol por no estar comercializado en nues-
incorporan otras partidas como las visitas médi-
tro país, a lo que hay que añadir que la introduc-
cas o los ingresos hospitalarios) entre una estra-
ción de nebivolol es posterior a la publicación del
tegia terapéutica basada en un betabloqueante y
artículo. Tanto los costes directos (terapias con
otra que puede incluirlo o no. Una limitación de
betabloqueantes y hospitalizaciones) como los
esta práctica es que se emplean datos de eficacia
resultados en salud proceden del meta-análisis
en análisis llamados de coste-efectividad, y no se
de los estudios aleatorizados, con grupo control
tiene en cuenta que factores como el cumpli-
y doble ciego para cada betabloqueante. Se plan-
miento y la adherencia terapéutica determinan la
tea un análisis coste-efectividad a partir de la
magnitud de la brecha entre eficacia y efectivi-
estimación del coste por muerte evitada, así
dad. Otra limitación habitual es que no se incor-
como un análisis coste-beneficio basado en la
poran en el análisis todas las alternativas dispo-
diferencia entre el coste de hospitalización y el
nibles para el manejo con betabloqueantes de los
coste de la terapia betabloqueante (tabla 4).
pacientes con ICC, y el estudio se limita a una
A partir de la citada revisión, el meta-análisis
comparación de una alternativa frente a otra.
de la información recopilada y los análisis coste-
De las evaluaciones publicadas en nuestro
efectividad y coste-beneficio, el autor concluye
país, la más exhaustiva en este sentido es la reali-
que el uso de betabloqueantes en el tratamiento
Tabla 3. CARACTERÍSTICAS COMPARADAS DE LOS DISTINTOS BETABLOQUEANTES Nebivolol Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Indicado en insuficiencia cardíaca Cardioselectivo Ensayos clínicos con resultados en mortalidad en insuficiencia cardíaca Nota: también se encuentra incluido en guía Atenolol, probablemente el betabloqueante más utilizado en nuestro hospital para la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, este fármaco apenas tiene evidencias en esta indicación, por lo que no se ha recogido en el cuadro anterior. Tampoco tiene la indicación aprobada en España.
Fuente: Santos, B., Nebivolol en la insuficiencia cardíaca del anciano. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica, Hospital Universitario Virgendel Rocío. GENESIS [Grupo de Evaluación de Novedades, EStandarización e Investigación en Selección de medicamentos]. Grupo de trabajo de laSociedad Española de Farmacia Hospitalaria. Disponible en: http://genesis.sefh.es/Documents/NEbIVOLOL_huvr_04_08.doc, 2008.
de la ICC es una alternativa eficaz y coste-efecti-
miento de los resultados en salud asociados a
va. Si bien carvedilol es la alternativa más eficaz,
cada terapia es importante para evitar que un
bisoprolol es la más coste-efectiva, la que presen-
análisis económico se convierta en un mero aná-
ta una mayor relación beneficio-coste y la única
lisis financiero33. Sin embargo, en este caso con-
curren varias circunstancias que sustentan el
Si bien los resultados de estos análisis son muy
supuesto de igual eficacia que permite evolucio-
favorables al uso de betabloqueantes en pacien-
nar de un análisis a otro: el riesgo relativo es esta-
tes con ICC, existen razones para pensar que
dísticamente significativo para bisoprolol, meto-
infravaloran su beneficio fármacoeconómico: no
prolol y carvedilol; los intervalos de confianza se
se suelen considerar todos los costes directos
superponen; y, por último, parten de estudios
(visitas a urgencias) e indirectos (tiempo de los
con tamaños muestrales suficientes (2.647,
pacientes y familiares) relevantes, la monitoriza-
3.991 y 2.289 pacientes, respectivamente).
ción que exige la prescripción de betabloquean-
Este análisis de minimización de costes es con-
tes implica un más estrecho seguimiento del
sistente con las recomendaciones de las principa-
paciente, así como la plausibilidad de un todavía
les GPC internacionales en Cardiología (mien-
mayor ahorro de recursos sanitarios en los
tras bisoprolol y carvedilol son recomendadas en
pacientes ancianos, que padecen más reagudiza-
las tres, metoprolol o nebivolol sólo se aconsejan
en dos de ellas) con grado de recomendación I y apartir de evidencia de nivel A5, 15, 18. Es necesario
Análisis farmacoeconómico de los betablo-
hacer notar que metoprolol no cuenta con la
queantes indicados para la ICC
indicación de ICC en nuestro país34. Este análisis
Como se puede apreciar en los ensayos clínicos
se centrará en la partida de coste de las terapias
realizados con cada principio activo23, 25, 26, 31, la
farmacológicas ya que en los ensayos clínicos no
variable principal de eficacia de los betablo-
se dispone de evidencia suficiente para modeli-
queantes en el tratamiento de la ICC es el riesgo
zar el consumo de otros recursos sanitarios.
relativo de muerte entre los grupos tratamiento y
Dado que la mayor parte del consumo de beta-
control. En la tabla 3 se observa que estas tasas
bloqueantes se produce en el ámbito de la aten-
se han estimado en el 0,65-0,66 para bisoprolol,
ción primaria, una vez que el paciente ha recibi-
metoprolol y carvedilol (la diferencia en la mor-
do el alta hospitalaria22, se considera el precio de
talidad entre los tratados con nebivolol y placebo
venta al público (PVP IVA) de cada envase. Los
en el estudio SENIORS no resultó estadística-
precios empleados son los vigentes tras el Real
mente significativa)26. Esta similitud en la princi-
pal variable de eficacia sustenta la elección de un
Se incorpora en la comparación toda la incerti-
análisis de minimización de costes para la com-
dumbre inherente al rango de dosis indicado
paración de los distintos betabloqueantes. Exis-
para cada principio activo en los pacientes con
ten críticas en la literatura a un excesivo recurso
ICC. Es necesario hacer notar que la mayor parte
al análisis de minimización de costes en lugar del
de los pacientes con ICC tratados con bisoprolol
análisis coste-efectividad32. Un adecuado trata-
permanecen en el entorno de los 5 mg diarios,
Revisión sistemática de la evidencia económica acerca de los
betabloqueantes para la insuficiencia cardíaca crónica: Análisis coste-efectividad y de impacto presupuestario en España
Tabla 4. RESULTADOS DE LOS ANÁLISIS COSTE-EFECTIVIDAD Y COSTE-BENEFICIO
DE LOS BETABLOQUEANTES EMPLEADOS EN LA ICC EN ESPAÑA (€ 2002)
Coste anual betablo- hospitalización Ratio coste- Resultados del efectividad Seguimiento Hospitalizaciones análisis (coste por evitadas evitadas tratamiento hospitalización coste-efectividad muerte evi- Resultados del Seguimiento Índice de análisis Hospitalizaciones Beneficio tratamiento beneficio/coste coste-beneficio evitadas
Fuente: Diez Manglano, J., Análisis coste-efectividad y coste-beneficio del tratamiento con bloqueadores beta de la insuficiencia cardíaca congestiva en Espa-ña. Rev Clin Esp, 2005. 205(4): p. 149-56.
mientras que para otros betabloqueantes resulta
redundante, especialmente en el caso de patolo-
frecuente alcanzar las dosis máximas (100-200
gías de elevada prevalencia36 (tabla 6).
mg de metoprolol, 50 mg de carvedilol o 10 mg
Los ahorros para el sistema sanitario público
asociados a que 100 pacientes pasen de una tera-
La tabla 5 muestra que bisoprolol minimiza el
pia basada en un betabloqueante a otra con biso-
coste anual por paciente tratado (47% del coste
prolol pueden alcanzar los 27.489 euros anuales.
con metoprolol, 43% del coste con carvedilol, y
Además de estos ahorros farmacológicos, pode-
un 27% del coste con nebivolol). Un análisis de
mos pensar que existirán otras partidas de aho-
impacto presupuestario desde la perspectiva del
rro de recursos gracias a potenciales mejoras en
financiador público (consejería de Sanidad o área
la efectividad de la terapia, ya sea por la ganancia
de atención primaria) debe incorporar el reparto
en la eficacia demostrada en ensayos clínicos o
de dicho coste entre el sistema sanitario público
en la adherencia terapéutica16. En este sentido,
y el paciente. Dado que los betabloqueantes se
cabe recordar que bisoprolol se administra en
benefician del sistema CICERO de aportación
una dosis diaria (tabla 2,37).
reducida, el paciente sólo asume el 10% de dichoPVP IVA con un límite de 2,64 euros por envase,
DISCUSIÓN
mientras que el sistema sanitario financia elimporte restante. Se parte del supuesto de que
A pesar de la evidencia concluyente acerca de
actualmente cada paciente con ICC está siendo
los beneficios clínicos de emplear betabloquean-
tratado con terapia betabloqueante (como se
tes en el manejo de la ICC (reducción de la mor-
recomienda en las GPC). Se pretende estimar el
talidad, disminución de los casos de muerte súbi-
impacto, en términos de coste adicional/ahorro
ta y mejora en la sintomatología de los pacientes
por paciente y año, asociado a una utilización
con antecedentes de fallo cardíaco) y las GPC
más generalizada de bisoprolol, que según el
que así lo establecen siempre que no existan con-
anterior análisis de minimización de costes resul-
traindicaciones, muchos pacientes con ICC no
ta la alternativa más eficiente. Esta práctica de
reciben esta terapia38. Pocos fármacos son reco-
analizar la eficiencia de cada alternativa y a con-
mendados en las guías internacionales con un
tinuación su impacto financiero no resulta
grado de evidencia máxima desde hace años y,
Tabla 5. RESULTADOS DEL ANÁLISIS DE MINIMIZACIÓN DE COSTES DE LAS TERAPIAS
BETABLOQUEANTES INDICADAS PARA LOS PACIENTES CON ICC EN ESPAÑA (€ 2009)
Fármaco Dosis y precio Dosis de mantenimiento Coste/año
* En este análisis se considera el coste de Emconcor COR® ya que ésta es la presentación que cuenta con la indicación de ICCen nuestro país37.
**Metoprolol aparece en el análisis por haber sido recomendada en las GPC internacionales, pero no cuenta con la indicación deICC en nuestro país34.
*** Nebivolol se incluye en el análisis de minimización de costes aunque su eficacia no está demostrada en ensayos clínicos. Deeste modo, se trataría de una estrategia terapéutica dominada (menor eficacia y mayor coste que las alternativas disponibles).
sin embargo, son tan infrautilizados como los
coste-efectivo, el que presenta una mejor rela-
betabloqueantes30. Dos estudios de ámbito euro-
ción coste-beneficio y el único que genera un
peo sobre la implementación de los betablo-
queantes en pacientes con ICC tanto en la aten-
Partiendo de los precios actuales de los distin-
ción primaria39 como en régimen de hospitaliza-
tos betabloqueantes comercializados en España,
ción40 situaron a España como el segundo país
se ha estimado que bisoprolol minimiza el coste
con menor tasa de pacientes tratados (inferior al
anual por paciente tratado (47% del coste con
metoprolol, 43% del coste con carvedilol, y un
Frente a la habitual creencia de que ciertos
27% del coste con nebivolol). En términos de
pacientes pueden desarrollar efectos adversos a
impacto presupuestario, se pueden alcanzar aho-
una terapia con betabloqueantes, los ensayos clí-
rros de entre 11.434 y 27.489 euros anuales por
nicos y de práctica clínica habitual demuestran
cada 100 pacientes que sean tratados con biso-
que éstos no presentan problemas de tolerabili-
prolol en lugar de otro betabloqueante para la
dad, ni siquiera en pacientes ancianos, cuando se
ICC. Los resultados aquí presentados son simila-
adoptan una serie de medidas básicas de seguri-
res a los estimados en el informe para la Comi-
dad41. Asimismo, una revisión de las publicacio-
sión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Uni-
nes sobre la eficacia y efectividad del tratamiento
versitario Virgen del Rocío20, salvo una ligera
con betabloqueantes concluye que su infrautili-
rebaja del precio de las presentaciones de carve-
zación genera tres partidas de costes: un aumen-
dilol y el necesario cambio de Emconcor® por
to de la morbilidad y mortalidad asociadas a la
Emconcor COR®, ya que esta última es la espe-
infrautilización, una mayor demanda de recursos
cialidad farmacéutica de bisoprolol que dispone
médicos dado que la infrautilización de betablo-
de la indicación para el tratamiento de la ICC 37.
queantes impide alcanzar un estado de salud
La adherencia terapéutica determina la efecti-
óptimo, y un incremento del coste como conse-
vidad de un tratamiento, y en este sentido biso-
cuencia de la sustitución de los betabloqueantes
prolol, y quizá nebivolol, es el único betablo-
por tratamientos de mayor coste y/o menos efec-
queante que se administra en una dosis diaria
tivos16. Ante esta evidencia, y dentro de la efica-
para el tratamiento de la ICC. La ficha técnica de
cia y positiva relación coste-efectividad que pre-
Emconcor COR® especifica que “Los comprimi-
sentan los betabloqueantes en el manejo de la
dos de bisoprolol deben administrarse por la
ICC, es necesario recordar que en nuestro país ya
mañana”37. Esta única administración diaria
se había estimado que el betabloqueante más
favorece la adherencia al tratamiento, que resul-
Revisión sistemática de la evidencia económica acerca de los
betabloqueantes para la insuficiencia cardíaca crónica: Análisis coste-efectividad y de impacto presupuestario en España
Tabla 6. RESULTADOS DEL ANÁLISIS DE IMPACTO PRESUPUESTARIO ASOCIADO A UNA UTILIZACIÓN MÁS
GENERALIZADA DEL BETABLOQUEANTE MÁS EFICIENTE EN EL TRATAMIENTO DE LA ICC EN ESPAÑA (€ 2009)
Coste adicional Coste adicional presupuestario Fármaco Dosis y precio Coste/año para sistema de mantenimiento por paciente/año por cada 100 sanitario público pacientes
*En este análisis se considera el coste de Emconcor COR® ya que ésta es la presentación que cuenta con la indicación de ICC en nuestro país 37.
**Metoprolol aparece en el análisis por haber sido recomendada en las GPC internacionales, pero no cuenta con la indicación de ICC en nuestro país34.
*** Pasar de una terapia basada en nebivolol a otra con bisoprolol permitiría dos tipos de ahorros: los farmacológicos y los asociados a la mejora de la efectividad con la segundaterapia.
ta en una reducción de la brecha entre eficacia (a
de pacientes con ICC no es atribuible a un menor
partir de ensayos clínicos) y efectividad (en prác-
coste de la terapia con respecto a otros betablo-
tica clínica). También es de esperar que aquellos
queantes que sí cuentan con la indicación de
tratamientos basados en dos administraciones
ICC, como bisoprolol. Sólo cuando considera-
diarias resulten en peores resultados de adheren-
mos que todos los pacientes con ICC tratados
cia terapéutica. Dicha situación se traduciría en
con bisoprolol requieren la máxima dosis autori-
una menor efectividad del tratamiento y en un
zada (10 mg/día) se estima un ligero ahorro aso-
mayor riesgo/número de hospitalizaciones debi-
ciado al uso de atenolol fuera de indicación. En
do al peor control del paciente. De este modo, la
los ensayos clínicos con bisoprolol las dosis
mayor adherencia a tratamientos como bisopro-
medias diarias por paciente fueron de 3,8 + 0,2
lol, con una única administración diaria, es una
mg en el estudio CIBIS44, mientras que sólo el
fuente de ahorros adicionales por las hospitaliza-
43% de los pacientes alcanzaron dicha dosis
máxima en el estudio CIBIS II23. Asimismo, es
El betabloqueante atenolol está indicado en el
importante hacer notar que este ligero ahorro
tratamiento de la hipertensión, la angina de
potencial asociado al uso de atenolol en pacien-
pecho estable crónica, la prevención secundaria
tes con ICC puede resultar insignificante si se
después de infarto agudo de miocardio, las arrit-
compara con el evidente riesgo de emplear un
mias supreventriculares y las ventriculares. En el
producto en una indicación no autorizada. Esta
apartado “Advertencias y precauciones especia-
circunstancia aparece como advertencia en el
les de empleo” se especifica que “no se debe
apartado 4.4 de su ficha técnica: “Como con
emplear atenolol en pacientes con insuficiencia
otros β-bloqueantes, atenolol, a pesar de estar
cardiaca congestiva no tratada”42. Atenolol no
contraindicado en la insuficiencia cardiaca no
aparece citado en ninguna GPC internacional
controlada (ver Contraindicaciones), se puede
acerca del manejo de la ICC5,15,18. Sin embargo,
emplear una vez controlados los síntomas y sig-
los datos de mercado nos indican que atenolol se
nos. Se debe prestar especial atención en el caso
emplea actualmente en nuestro país para el trata-
de pacientes cuya reserva cardiaca es escasa o
miento de pacientes con ICC20, 42, 43. Este uso de
ante la aparición de una insuficiencia cardiaca
atenolol fuera de indicación para el tratamiento
congestiva, lo que obligaría a suspender el trata-
creciente prevalencia de la ICC, se ha estimado
De esta revisión de la evidencia disponible y
que se pueden ahorrar ingentes recursos sanita-
los posteriores análisis de evaluación económica
rios públicos mediante la prescripción de beta-
resulta que bisoprolol es el único betabloquean-
bloqueantes para los pacientes con ICC, y de
te cardioselectivo indicado para el tratamiento
entre los disponibles, bisoprolol reúne las carac-
de los pacientes con ICC que ha demostrado en
terísticas farmacológicas (cardioselectividad),
un ensayo clínico aportar una reducción estadís-
legales (indicado para la ICC en nuestro país) y
ticamente significativa en la mortalidad asocia-
económicas (eficiencia y capacidad de generar
da a la patología. A partir de su eficiencia y la
Revisión sistemática de la evidencia económica acerca de los
betabloqueantes para la insuficiencia cardíaca crónica: Análisis coste-efectividad y de impacto presupuestario en España
REFERENCIAS
1. Sáenz de la Calzada, C., Insuficiencia cardíaca. Un
18. SIGN, Management of chronic heart failure. A natio-
problema de salud pública. An Med Interna (Madrid),
nal clinical guideline. Edinburgh (Scotland): Scottish
Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGNpublication; no.95, 2007.
2. Anguita, M., Nuevos fármacos para el tratamiento de
la insuficiencia cardíaca. Med Clin (Barc), 2002.
19. García, A., B. Santos, and J.M. Varela, Betablo-
queantes en insuficiencia cardíaca congestiva. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica.
3. Agusti Escasany, A., et al., Tratamiento médico de la
Hospital Universitario Virgen del Rocío. GENESIS
insuficiencia cardíaca basado en la evidencia. Rev
[Grupo de Evaluación de Novedades, EStandariza-
Esp Cardiol, 2001. 54(6): p. 715-34.
ción e Investigación en Selección de medicamen-
4. McDonald, K., Prevalence of heart failure: a reflection
tos]. Grupo de trabajo de la Sociedad Española de
of the good and the bad of modern cardiovascular
Farmacia Hospitalaria. Disponible en: http://gene-
care. Rev Esp Cardiol, 2008. 61(10): p. 1010-2.
5. Dickstein, K., et al., ESC Guidelines for the diagnosis
and treatment of acute and chronic heart failure
20. Santos, B., Nebivolol en la insuficiencia cardíaca del
2008: the Task Force for the Diagnosis and Treat-
anciano. Informe para la Comisión de Farmacia y
ment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the
Terapéutica, Hospital Universitario Virgen del Rocío.
European Society of Cardiology. Developed in colla-
GENESIS [Grupo de Evaluación de Novedades,
boration with the Heart Failure Association of the
EStandarización e Investigación en Selección de
ESC (HFA) and endorsed by the European Society of
medicamentos]. Grupo de trabajo de la Sociedad
Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J, 2008.
Española de Farmacia Hospitalaria. Disponible en:
6. Swedberg, K., et al., Guidelines for the diagnosis and
21. Climent, E., T. Martínez, and J.P. Ordovás, Nebivo-
summary (update 2005): The Task Force for the
lol: Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéu-
Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of
tica, Hospital General Universitario de Alicante.
the European Society of Cardiology. Eur Heart J,
GENESIS [Grupo de Evaluación de Novedades,
EStandarización e Investigación en Selección de
7. Gustafsson, F., et al., Long-term survival in patients
medicamentos]. Grupo de trabajo de la Sociedad
hospitalized with congestive heart failure: relation to
Española de Farmacia Hospitalaria. Disponible en:
preserved and reduced left ventricular systolic func-
http://www.dep19.san.gva.es/intranet/servi-
tion. Eur Heart J, 2003. 24(9): p. 863-70.
cios/Farmacia/CFT/Informes_nuevos_medts/Nebi-volol_2008%20Informe%20HGUA.pdf, 2008.
8. Hobbs, F.D., et al., Impact of heart failure and left ven-
tricular systolic dysfunction on quality of life: a
22. Juárez, J.C., E. Hernández, and L. Girona, Nebivolol:
cross-sectional study comparing common chronic
Tractament de la insuficiència cardíaca crónica esta-
cardiac and medical disorders and a representative
ble. Informe d’avaluació per la Comissió Farmacote-
adult population. Eur Heart J, 2002. 23(23): p. 1867-
rapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron.
GENESIS [Grupo de Evaluación de Novedades,EStandarización e Investigación en Selección de
9. Anguita, M., et al., Prevalencia de la insuficiencia car-
medicamentos]. Grupo de trabajo de la Sociedad
diaca en la población general española mayor de 45
Española de Farmacia Hospitalaria. Disponible en:
años. Estudio PRICE. Rev Esp Cardiol, 2008. 61: p.
10. Oliva, J., Jorgensen, N., Rodríguez, J.M. Carga
23. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-
socioeconómica de la insuficiencia cardíaca: revi-
II): a randomised trial. The Lancet, 1999. 353(9146):
sión de los estudios de coste de la enfermedad.
Pharmacoeconomics - Spanish Research Articles2010; 7(2): 68-79.
24.Hjalmarson, A., et al., Effects of controlled-release
metoprolol on total mortality, hospitalizations, and
11. MacIntyre, K., et al., Evidence of improving progno-
well-being in patients with heart failure: the Meto-
sis in heart failure: trends in case fatality in 66 547
prolol CR/XL Randomized Intervention Trial in con-
patients hospitalized between 1986 and 1995. Cir-
gestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HF Study
culation, 2000. 102(10): p. 1126-31.
Group. JAMA, 2000. 283(10): p. 1295-302.
12. Rodriguez-Artalejo, F., et al., Trends in hospitaliza-
25.Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:
tion and mortality for heart failure in Spain, 1980-
Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in
1993. Eur Heart J, 1997. 18(11): p. 1771-9.
Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet, 1999.
13. Rodríguez-Artalejo, F., et al., Geographic variation in
hospitalizations and mortality related to congestive
26.Flather, M.D., et al., Randomized trial to determine
heart failure in Spain, 1980-1993. Rev Esp Cardiol,
the effect of nebivolol on mortality and cardiovascu-
lar hospital admission in elderly patients with heart
14. Anguita, M. and F. Vallés, ¿Quién debe tratar la insu-
failure (SENIORS). Eur Heart J, 2005. 26(3): p. 215-
ficiencia cardíaca? Rev Esp Cardiol, 2001. 54: p.
27.Packer, M., et al., Effect of carvedilol on survival in
15. Jessup, M., et al., 2009 focused update:
severe chronic heart failure. N Engl J Med, 2001.
ACCF/AHA Guidelines for the Diagnosis and Mana-
gement of Heart Failure in Adults: a report of the
28.Colucci, W.S., et al., Carvedilol inhibits clinical pro-
American College of Cardiology Foundation/Ameri-
gression in patients with mild symptoms of heart
can Heart Association Task Force on Practice Guide-
failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. Cir-
lines: developed in collaboration with the Internatio-
nal Society for Heart and Lung Transplantation. Cir-culation, 2009. 119(14): p. 1977-2016.
29. Diez Manglano, J., Análisis coste-efectividad y
coste-beneficio del tratamiento con bloqueadores
16. Bradford, W.D., J. Chen, and H.M. Krumholz,
beta de la insuficiencia cardíaca congestiva en Espa-
Under-utilisation of beta-blockers after acute myo-
ña. Rev Clin Esp, 2005. 205(4): p. 149-56.
cardial infarction. Pharmacoeconomic implications. Pharmacoeconomics, 1999. 15(3): p. 257-68.
30. Manzano, L. and R. Redondo, ¿Qué más evidencias
se necesitan para extender el uso de bloqueadores
17. Hunt, S.A., et al., ACC/AHA guidelines for the eva-
beta en la insuficiencia cardíaca? Rev Clin Esp, 2005.
luation and management of chronic heart failure in
the adult: executive summary. J Heart Lung Trans-plant, 2002. 21(2): p. 189-203.
31. Packer, M., et al., Effect of Carvedilol on the Morbi-
dity of Patients With Severe Chronic Heart Failure:
Results of the Carvedilol Prospective Randomized
https://sinaem4.agemed.es/consaem/especiali-
Cumulative Survival (COPERNICUS) Study. Circula-
go=63048&formato=pdf&formulario=FICHAS,2009.
32. Briggs, A.H. and B.J. O’Brien, The death of cost-
minimization analysis? Health Econ, 2001. 10(2): p.
38.Gheorghiade, M., W.S. Colucci, and K. Swedberg,
Beta-blockers in chronic heart failure. Circulation,2003. 107(12): p. 1570-5.
33. Catala-Lopez, F., Cuidados de salud basados en la
eficiencia. Conceptos generales en evaluación eco-
39. Cleland, J.G., et al., Management of heart failure in
nómica de intervenciones sanitarias. Enfermería Clí-
primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure
Programme): an international survey. Lancet, 2002. 360(9346): p. 1631-9.
34. AGEMED, Ficha técnica de metoprolol Beloken.
Información disponible en: https://sinaem4.age-
40. Komajda, M., et al., The EuroHeart Failure Survey
med.es/consaem/especialidad.do?metodo=verFi-
programme--a survey on the quality of care among
chaWordPdf&codigo=56989&formato=pdf&formu-
patients with heart failure in Europe. Part 2: treat-
ment. Eur Heart J, 2003. 24(5): p. 464-74.
35. CGCOF, Consejo General de Colegios Oficiales de
41. Ko, D.T., et al., Adverse effects of beta-blocker the-
Farmacéuticos. Listado de medicamentos con los
rapy for patients with heart failure: a quantitative
precios adaptados a los nuevos márgenes (RD
overview of randomized trials. Arch Intern Med,
823/2008). Disponible en: http://pfarmamx1.portal-
42.AGEMED, Ficha técnica de atenolol. Información
tos/8E03B0FC71DF6A21C1257473002D0A61/$Fil
saem/fichasTecnicas.do?metodo=buscar.
e/margenes_precios.htm (consultado el 12 denoviembre de 2009). 2008.
43. IMS, El Mercado Farmacéutico [CD-ROM]. Madrid:
36. Cohen, J., E. Stolk, and M. Niezen, The increasingly
complex fourth hurdle for pharmaceuticals. Phar-
44. A randomized trial of beta-blockade in heart failure.
macoeconomics, 2007. 25(9): p. 727-34.
The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS). CIBIS Investigators and Committees. Circulation,
37. AGEMED, Ficha técnica de Emconcor COR® (biso-
CALIFORNIA STD TREATMENT GUIDELINES TABLE FOR ADULTS & ADOLESCENTS 2010 These guidelines reflect the 2010 CDC STD Treatment Guidelines and the Region IX Infertility Clinical Guidelines. The focus is primarily on STDs encountered in of ice practice. These guidelines are intended as a source of clinical guidance; they are not a comprehensive list of all ef ective regimens and are not int
NOTA DE IMPRENSA 1. Em 31 de Agosto do ano transacto, a Agência Nacional do Petróleo viu-se na obrigação de emitir uma nota de imprensa com vista ao esclarecimento da opinião pública a respeito de notícias veiculas pela Associação dos Economistas Santomense respeitantes a eventuais actos pouco transparentes na gestão do dossier petróleo. Na ocasião a ANP-STP afirmou entre outras