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MENTIONS LEGALES LONGUES DE GAMME
viagra 25 mg, 50 mg, 100 mg comprimés pelliculés
DÉNOMINATION

VIAGRA® 25 mg, 50 mg ou 100 mg, comprimés pelliculés.

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 25, 50 ou 100 mg de sildénafil (sous forme de citrate).
Excipient : Lactose. Pour tous les excipients, voir rubrique Liste des excipients.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé. Comprimés bleus, en forme de losange arrondi, avec l’inscription
“PFIZER” sur une face et “VGR25”, “VGR50” ou “VGR100” sur l’autre.

DONNÉES CLINIQUES
 Indications thérapeutiques

Traitement des hommes présentant des troubles de l'érection, ce qui correspond à
l'incapacité d'obtenir ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une activité
sexuelle satisfaisante. Une stimulation sexuelle est requise pour que VIAGRA soit
efficace.

 Posologie et mode d’administration
Voie orale. Utilisation chez l’adulte : La dose recommandée est de 50 mg à prendre
selon les besoins, environ une heure avant toute activité sexuelle. En fonction de
l’efficacité et de la tolérance, la dose peut être portée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La
dose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence maximale d’utilisation est
d’une fois par jour. Si le médicament est pris avec de la nourriture, l’action de VIAGRA
peut être retardée par rapport à une prise à jeun (voir Propriétés pharmacocinétiques -
Absorption). Utilisation chez les personnes âgées : Un ajustement de la dose n’est pas
requis chez les personnes âgées. Utilisation chez les insuffisants rénaux : Les
recommandations posologiques décrites au paragraphe “Utilisation chez l’adulte”
peuvent s’appliquer aux patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée
(clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min). La clairance du sildénafil étant diminuée
chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
< 30 ml/min), l’utilisation d’une dose de 25 mg doit être envisagée. Selon l’efficacité et
la tolérance, la dose peut être portée à 50 ou 100 mg. Utilisation chez les insuffisants
hépatiques : La clairance du sildénafil étant diminuée chez les patients présentant une
insuffisance hépatique (par ex. une cirrhose), l’utilisation d’une dose de 25 mg doit être
envisagée. En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la dose peut être portée à 50
ou 100 mg. Utilisation chez les enfants et les adolescents : VIAGRA n’est pas indiqué
chez les personnes de moins de 18 ans. Utilisation chez les patients prenant d'autres
médicaments : A l’exclusion du ritonavir pour lequel l’association n’est pas conseillée
(voir Mises en garde spéciales et Précautions particulières d’emploi), l’utilisation d’une
dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients recevant un traitement
concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4, (voir Interactions avec d’autres
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médicaments et autres formes d’interaction). Afin de minimiser l’éventuelle survenue
d’une hypotension orthostastique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent
être stabilisés avant d’initier un traitement par sildénafil. De plus, une initiation du
traitement par sildénafil à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubriques Mises
en garde spéciales et Précautions particulières d’emploi et Interactions avec d’autres
médicaments et autres formes d’interaction).

 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Compte tenu de la
connaissance de son mode d’action au niveau de la voie monoxyde d’azote/guanosine
monophosphate cyclique (GMPc) (voir Propriétés pharmacodynamiques), il a été mis
en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par le
sildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyde d’azote
(comme le nitrite d'amyle) ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit
est donc contre-indiquée. Les médicaments utilisés dans le traitement des troubles de
l'érection, y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pour qui
l’activité sexuelle est déconseillée (par ex. des patients avec des troubles
cardiovasculaires sévères comme un angor instable ou une insuffisance cardiaque
grave). VIAGRA est contre-indiqué chez les patients ayant une perte de la vision d’un
œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que
cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la
PDE5 (voir Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi). La
tolérance du sildénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants :
insuffisance hépatique sévère, hypotension (pression artérielle < 90/50 mmHg),
antécédent récent d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde et en cas
de troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire
(une minorité de ces patients présentent des troubles génétiques des
phosphodiestérases rétiniennes). Son utilisation chez ces patients est donc contre-
indiquée.

 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
On pratiquera une anamnèse et un examen clinique afin de diagnostiquer le trouble
de l'érection et d’en déterminer les causes sous-jacentes potentielles avant
d’envisager un traitement médicamenteux. Avant d’instaurer un traitement des troubles
de l'érection, les médecins doivent examiner la fonction cardiovasculaire de leurs
patients, dans la mesure où toute activité sexuelle comporte un risque cardiaque. Le
sildénafil a des propriétés vasodilatatrices entraînant des diminutions légères et
transitoires de la pression artérielle (voir Propriétés pharmacodynamiques). Avant de
prescrire le sildénafil, les médecins doivent évaluer soigneusement le risque potentiel
chez les patients susceptibles de présenter certaines maladies sous-jacentes, d’être
affectés par ces effets vasodilatateurs, en particulier lors de l’activité sexuelle. Les
patients dont la sensibilité aux vasodilatateurs est accrue sont ceux qui présentent un
obstacle à l’éjection au niveau du ventricule gauche (par ex. sténose de l’aorte,
cardiomyopathie obstructive hypertrophique) ou encore le syndrome rare d’atrophie
systémique multiple, lequel se manifeste par une insuffisance grave du contrôle
autonome de la pression artérielle. VIAGRA potentialise les effets hypotenseurs des
dérivés nitrés (voir Contre-indications). Depuis sa mise sur le marché, des événements
cardiovasculaires graves tels que, infarctus du myocarde, angor instable, mort subite
d'origine cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébro-vasculaire, accident
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ischémique transitoire, hypertension et hypotension ont été rapportés lors de
l'utilisation de VIAGRA. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des
facteurs de risque cardiovasculaire prééxistants. De nombreux événements ont été
rapportés comme s'étant produits au cours ou peu de temps après un rapport sexuel
et quelques-uns comme s'étant produits après l'utilisation de VIAGRA sans activité
sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à
ces facteurs ou à d'autres facteurs. Les médicaments traitant les troubles de l'érection,
y compris le sildénafil, doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant
une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des
corps caverneux ou la maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des
pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose,
un myélome multiple ou une leucémie). La tolérance et l’efficacité de l’association du
sildénafil avec d’autres traitements des troubles érectiles n’ont pas été étudiées. Il
n’est donc pas recommandé de recourir à de telles associations. Des anomalies
visuelles et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique ont
été rapportés suite à la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient
doit être averti qu’en cas d’anomalie visuelle soudaine, il doit arrêter la prise de
VIAGRA et consulter immédiatement un médecin (voir Contre-indications).
L'administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n'est pas conseillée (voir
Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction). La prudence
est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha-
bloquant, car il se peut que l’administration concomitante entraîne une hypotension
symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles (voir Interactions avec
d’autres médicaments et autres formes d’interaction). Ceci survient le plus souvent
dans les 4 heures suivant la prise de sildenafil. Afin de minimiser l’éventuelle survenue
d’une hypotension orthostatique, les patients sous traitement alpha-bloquant doivent
être stables sur le plan hémodynamique avant d’initier un traitement par sildénafil. Une
initiation du traitement à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir Posologie et mode
d’administration). Par ailleurs, les médecins doivent avertir leurs patients de la
conduite à tenir en cas de symptômes d’hypotension orthostatique. Des études sur les
plaquettes sanguines humaines montrent que le sildénafil potentialise l’effet
antiagrégant du nitroprussiate de sodium in vitro. Il n’existe pas de données sur la
tolérance du sildénafil chez les patients présentant des troubles hémorragiques ou un
ulcère gastro-duodénal évolutif. Le sildénafil ne doit donc être administré chez ces
patients qu’après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque. Le pelliculage
du comprimé de VIAGRA contient du lactose. Par conséquent, VIAGRA ne doit pas
être administré chez les patients atteints de problèmes héréditaires rares d’intolérance
au galactose, de déficience en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-
galactose. VIAGRA n’est pas indiqué chez la femme.

 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Effets d’autres médicaments sur le sildénafil : Études in vitro : Le sildénafil est
principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie
secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Donc, les inhibiteurs de ces isoenzymes
peuvent diminuer la clairance du sildénafil. Études in vivo
pharmacocinétique de population des données issues des essais cliniques a montré une diminution de la clairance du sildénafil lors de l’administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Bien que l’incidence des effets indésirables n’ait pas été augmentée chez ces patients, lors de l’administration concomitante de sildénafil et d’inhibiteurs du CYP3A4, une MENTIONS LEGALES LONGUES DE GAMME
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posologie initiale de 25 mg doit être envisagée. L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et de l'antiprotéase ritonavir, un inhibiteur très puissant du cytochrome P 450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour), a entraîné une augmentation de 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1000 % (11 fois) de l’ASC du sildénafil. Après 24 heures, les concentrations plasmatiques du sildénafil étaient encore d'environ 200 ng/ml, alors qu'elles étaient d'environ 5 ng/ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ceci est en accord avec les effets marqués du ritonavir sur un grand nombre de substrats du cytochrome P 450. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. Au regard de ces résultats pharmacocinétiques, l’administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n’est pas recommandée (voir Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi), et en aucun cas la dose maximale de sildénafil ne doit dépasser 25 mg en 48 heures. L'administration concomitante de 100 mg de sildénafil en prise unique et de l'antiprotéase saquinavir, un inhibiteur du CYP3A4, à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour), a entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l’ASC du sildénafil. Le sildénafil n'a aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir Posologie et mode d'administration). On peut s'attendre à avoir des effets plus marqués avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l'itraconazole. On a observé une augmentation de 182 % de l’exposition systémique au sildénafil (ASC) lors de l’administration d’une dose unique de 100 mg de sildénafil avec l’érythromycine (inhibiteur spécifique du CYP3A4), à l’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours). Chez des volontaires sains de sexe masculin, aucun effet de l’azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) n’a été observé sur l’ASC, sur la Cmax, sur le tmax, sur la constante de vitesse d’élimination ou sur la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite circulant. Chez le volontaire sain, l’administration conjointe de sildénafil (50 mg) et de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% des concentrations plasmatiques du sildénafil. Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du métabolisme médié par le CYP3A4 au niveau de la paroi intestinale et pourrait légèrement augmenter les concentrations plasmatiques du sildénafil. Les anti-acides (hydroxyde de magnésium/hydroxyde d’aluminium) en doses uniques n’ont pas d’effet sur la biodisponibilité du sildénafil. Bien que des études portant spécifiquement sur les interactions n’aient pas été menées pour tous les médicaments, l’analyse pharmacocinétique de population a montré que l’administration concomitante de substances du groupe des inhibiteurs du CYP2C9 (telles que la tolbutamide, la warfarine, la phénytoïne), ou du CYP2D6 (telles que les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques), de diurétiques thiazidiques et apparentés, de diurétiques de l’anse et épargneurs potassiques, des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, des antagonistes calciques, des antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques ou des inducteurs du métabolisme médié par les CYP 450 (tels que la rifampicine et les barbituriques), était sans effet sur les propriétés pharmacocinétiques du sildénafil. Le nicorandil est un hybride d’activateur des canaux potassiques et de dérivé nitré. En raison de la composante dérivé nitré, il peut entraîner une interaction grave avec le sildénafil. Effets du sildénafil sur d’autres médicaments : Études in vitro : Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (IC50 > 150 µM) du cytochrome P 450. La concentration plasmatique maximale du sildénafil étant d’environ 1 µM après administration aux doses recommandées, il est peu probable que VIAGRA affecte la clairance des substrats de ces isoenzymes. Aucune donnée d'interaction entre le sildénafil et des inhibiteurs non spécifiques des MENTIONS LEGALES LONGUES DE GAMME
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phosphodiestérases tels que la théophylline ou le dipyridamole n'est disponible. Études in vivo : Compte tenu de la connaissance de son mode d’action au niveau de la voie monoxyde d’azote / GMPc (voir Propriétés pharmacodynamiques), il a été mis en évidence une potentialisation des effets hypotenseurs des dérivés nitrés par le sildénafil ; son administration concomitante avec des donneurs de monoxyde d’azote ou avec des dérivés nitrés sous quelque forme que ce soit est donc contre-indiquée (voir Contre-indications). L’administration concomitante de sildénafil à des patients prenant un traitement alpha-bloquant peut entraîner une hypotension symptomatique chez un faible nombre de sujets sensibles. Ceci survient le plus souvent dans les 4 heures suivant la prise de sildénafil (voir Posologie et mode d’administration et Mises en garde spéciales et précautions d’emploi). Dans trois études d’interactions médicamenteuses spécifiques, l’alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément chez des patients avec une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous traitement par doxazosine. Dans les populations de ces études, des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en décubitus de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg, et 8/4 mmHg et des réductions additionnelles moyennes de la pression artérielle en position debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg et 4/5 mmHg, respectivement, ont été observées. Lorsque le sildénafil et la doxazosine étaient administrés simultanément chez des patients stabilisés sous traitement par doxazosine, des rapports peu fréquents de patients ayant une hypotension orthostatique symptomatique ont été recensés. Ces rapports incluaient des vertiges et des sensations ébrieuses mais aucune syncope. Aucune interaction significative n’a été observée en cas d’administration concomitante de sildénafil (50 mg) et de tolbutamide (250 mg) ou de warfarine (40 mg), deux substances métabolisées par le CYP2C9. Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l’allongement du temps de saignement induit par l’acide acétylsalicylique (150 mg). Le sildénafil (50 mg) ne potentialise pas l’effet hypotenseur de l’alcool chez les volontaires sains ayant une concentration sanguine moyenne maximale d’alcool de 80 mg/dl. Par rapport au placebo, il n’y a pas eu de différence dans le profil de tolérance chez les patients prenant du sildénafil en association avec l’une des classes d’antihypertenseurs suivantes : diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs de l’angiotensine II, vasodilatateurs, antihypertenseurs d’action centrale, antagonistes adrénergiques, inhibiteurs calciques et alphabloquants. Dans une étude d'interaction spécifique où le sildénafil (100 mg) a été administré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, on a observé une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique de 8 mmHg en position couchée. La diminution supplémentaire de la pression artérielle diastolique correspondante était de 7 mmHg en position couchée. Ces diminutions supplémentaires de la pression artérielle étaient similaires à celles observées lors de l’administration du sildénafil seul à des volontaires sains (voir Propriétés pharmacodynamiques). Le sildénafil (100 mg) n'affecte pas la pharmacocinétique à l'état d'équilibre du saquinavir et du ritonavir, deux antiprotéases substrats du CYP3A4.  Grossesse et allaitement
VIAGRA n’est pas indiqué chez la femme. Lors d’études de reproduction chez le rat et
le lapin, aucun effet indésirable pertinent n’a été observé après administration orale de
sildénafil.

 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

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Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas
été étudiés. Comme des sensations vertigineuses et des troubles de la vision ont été
rapportés dans les études cliniques avec le sildénafil, les patients doivent connaître la
manière dont ils réagissent à VIAGRA avant de conduire un véhicule ou de manipuler
des machines.

 Effets indésirables
Le profil de sécurité de VIAGRA est basé sur 8691 patients ayant reçu les doses
recommandées au cours de 67 essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets
indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des essais cliniques parmi les
patients traités par sildénafil ont été des céphalées, rougeurs, dyspepsie, troubles de
la vision, congestion nasale, sensations vertigineuses et altération de la vision des
couleurs. Les effets indésirables rapportés au cours de la surveillance post-marketing
concernent une période estimée à plus de 9 ans. Les fréquences de ces effets ne
peuvent pas être déterminées de façon fiable car les effets indésirables ne sont pas
tous rapportés au Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché et inclus dans la
base de données de tolérance. Dans le tableau ci-dessous tous les effets indésirables
cliniquement importants, apparus au cours des essais cliniques à une incidence plus
importante que le placebo, sont listés par classes de systèmes d’organes et par
fréquence (très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 et < 1/10), peu fréquent (1/1000
et < 1/100), rare ( 1/10 000 et < 1/1000). De plus, la fréquence des effets indésirables
cliniquement importants rapportés après la mise sur le marché est inclue en tant que
fréquence indéterminée. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets
indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Tableau 1: effets indésirables cliniquement importants rapportés avec une
incidence supérieure au placebo au cours des essais cliniques contrôlés et
effets indésirables cliniquement importants rapportés au cours de la
surveillance après commercialisation.

Classes de sytèmes d’organes
Effets indésirables
Affections du système immunitaire
Rare Réactions
d’épilepsie, Récidive de crise d’épilepsie Affections oculaires
Fréquent Troubles
Atteintes conjonctivales, Troubles oculaires, Troubles lacrimaux, Autres troubles de l’oeil Neuropathie optique ischémique antérieure non-artéritique (NOIAN), Occlusion vasculaire rétinienne, Altération du champ visuel MENTIONS LEGALES LONGUES DE GAMME
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Classes de sytèmes d’organes
Effets indésirables
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Peu fréquent
Affections vasculaires
Fréquent Rougeur
Affections cardiaques
Peu fréquent
Infarctus du myocarde, Fibrillation auriculaire Arythmie ventriculaire, Angor instable, Mort subite d'origine cardiaque Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent Congestion
Rare Epistaxis
Affections gastro-intestinales
Fréquent Dyspepsie
Peu fréquent
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Peu fréquent
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent
Investigations
Peu fréquent
* Troubles de l’oreille: Surdité subite. Des cas de diminution ou de perte de l'audition
subites ont été rapportés chez un petit nombre de patients après commercialisation et
au cours d'essais cliniques avec tous les inhibiteurs de la PDE5, dont le sildénafil.

 Surdosage
Lors des études chez des volontaires recevant des doses uniques allant jusqu’à 800
mg, les effets indésirables étaient les mêmes qu’aux doses plus faibles, mais leur
incidence et leur sévérité étaient accrues. Des doses de 200 mg n'apportent pas une
efficacité supérieure, mais l'incidence des effets indésirables (céphalées, rougeur de la
face, sensations vertigineuses, dyspepsie, congestion nasale, troubles de la vision)
était augmentée. En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement
symptomatique doivent être mises en œuvre selon les besoins. Une dialyse rénale ne
devrait pas accélérer la clairance du sildénafil, celui-ci étant fortement lié aux protéines
plasmatiques et non éliminé par les urines.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
 Propriétés pharmacodynamiques
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Classe pharmacothérapeutique
: médicaments utilisés dans les troubles de
l'érection.
Code ATC : G04B E03
Le sildénafil est un traitement oral des troubles de l’érection. Dans des conditions
naturelles, c'est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il restaure la fonction érectile
déficiente en accroissant le flux sanguin vers le pénis. Le mécanisme physiologique
responsable de l’érection du pénis implique la libération de monoxyde d’azote (NO)
dans le corps caverneux lors de la stimulation sexuelle. L’oxyde d’azote active alors
l’enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des concentrations de
guanosine-monophosphate cyclique (GMPc) induisant un relâchement des muscles
lisses du corps caverneux et favorisant l’afflux sanguin. Le sildénafil est un inhibiteur
puissant et sélectif de la phosphodiestérase du type 5 (PDE5), spécifique de la GMPc,
dans les corps caverneux ; c’est à cet endroit que la PDE5 est responsable de la
dégradation de la GMPc. Le sildénafil a un site d’action périphérique sur les érections.
Le sildénafil n’a pas d’effet relaxant direct sur le tissu du corps caverneux humain
isolé, mais il accentue de manière importante les effets relaxants du NO sur ce tissu.
Quand la voie NO/GMPc est activée, comme lors d’une stimulation sexuelle, l’inhibition
de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentation des concentrations de GMPc
dans les corps caverneux. Par conséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire
pour que le sildénafil produise ses effets pharmacologiques bénéfiques. Des études in
vitro ont montré que le sildénafil était sélectif pour la PDE5 qui est impliquée dans le
processus érectile. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres
phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité 10 fois plus importante par rapport
à la PDE6, impliquée dans le processus de phototransduction de la rétine. Aux doses
maximales recommandées, il y a une sélectivité de 80 fois par rapport à la PDE1 et de
plus de 700 fois par rapport aux PDE2, 3, 4, 7, 8 ,9, 10 et 11. En particulier, le
sildénafil est plus de 4 000 fois plus sélectif pour la PDE5 que pour la PDE3, l’isoforme
de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPc impliquée dans le contrôle de la
contractilité cardiaque. Deux études cliniques ont été conçues spécifiquement afin
d’évaluer à partir de quel moment après l’administration et pendant combien de temps
le sildénafil pouvait induire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. Dans
une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan) chez des patients à jeun prenant
du sildénafil, le temps médian d’obtention d’une érection suffisante pour un rapport
sexuel (60 % de rigidité) était de 25 minutes (intervalle : 12 à 37 minutes). Dans une
autre étude avec RigiScan, le sildénafil pouvait encore induire une érection en réponse
à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après l’administration. Le sildénafil donne lieu
à des baisses faibles et passagères de la pression artérielle qui, dans la plupart des
cas, ne se traduisent par aucun effet clinique. La baisse moyenne maximale de la
pression artérielle systolique en position couchée après administration orale de 100
mg de sildénafil était de 8,4 mmHg. Le changement correspondant de la pression
artérielle diastolique en position couchée était de 5,5 mmHg. Ces baisses de pression
artérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil, probablement
en raison de l’augmentation des concentrations de GMPc dans les muscles
vasculaires lisses. Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu’à 100 mg administrées à des volontaires sains ne donnaient lieu à aucun effet cliniquement pertinent au niveau de l’ECG. Dans une étude portant sur les effets hémodynamiques d’une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients présentant une coronaropathie sévère (sténose > 70% d’au moins une coronaire), la pression artérielle systolique et diastolique moyenne au repos a diminué respectivement de 7% MENTIONS LEGALES LONGUES DE GAMME
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et 6% par rapport à la valeur de départ. La pression systolique pulmonaire moyenne a
diminué de 9%. Aucun effet du sildénafil sur le débit cardiaque ni aucune diminution de
débit sanguin dans des artères coronaires sténosées n'ont été mis en évidence.
Aucune différence cliniquement significative n'a été mise en évidence entre le sildénafil
et le placebo sur le délai d’apparition d’une crise d’angor au cours d’une épreuve
d’effort dans une étude comparative, en double aveugle conduite chez 144 patients
présentant des troubles de l’érection et un angor chronique stable et prenant de
manière régulière un traitement anti-angoreux (à l’exception des dérivés nitrés). Des
différences légères et passagères dans la différenciation des couleurs (bleu et vert) ont
été détectées chez certains sujets en utilisant le test Farnsworth-Munsell 100 évaluant
la distinction des nuances une heure après l’administration d’une dose de 100 mg ;
deux heures après l’administration, plus aucun effet n’était remarqué. Le mécanisme
avancé de cette modification dans la distinction des couleurs est lié à l’inhibition de la
PDE6, laquelle joue un rôle dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le
sildénafil est sans effet sur l’acuité visuelle ou la sensibilité aux contrastes. Dans une
étude contrôlée versus placebo chez un petit nombre de patients présentant une forme
documentée de dégénérescence maculaire précoce (n=9), le sildénafil (dose unique,
100mg) n’a montré aucune modification significative lors des tests visuels (acuité
visuelle, grille d’Amsler, distinction des couleurs par simulation des feux de circulation,
périmètre de Humphrey et photostress). Aucun effet sur la mobilité ou la morphologie
des spermatozoïdes n’est apparu après l’administration par voie orale d’une dose
unique de 100 mg de sildénafil chez le volontaire sain. Autres informations concernant
les essais cliniques : Dans les études cliniques, le sildénafil a été administré à plus de
8 000 patients âgés de 19 à 87 ans. Les groupes de patients suivants étaient
représentés : personnes âgées (19,9 %), patients souffrant d’hypertension (30,9 %),
de diabète sucré (20,3 %), de cardiopathie ischémique (5,8 %), d’hyperlipidémie
(19,8 %), d'une lésion de la moelle épinière (0,6 %), de dépression (5,2 %), d'une
résection transurétrale de la prostate (3,7 %), d'une prostatectomie radicale (3,3 %).
En revanche, les groupes suivants étaient peu représentés ou exclus des études
cliniques : patients ayant subi une intervention chirurgicale au niveau du pelvis ou une
radiothérapie, patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère et
patients présentant certaines affections cardiovasculaires (voir Contre-indications).
Dans les études à dose fixe, la proportion des patients signalant une amélioration de
leurs érections grâce au traitement était de 62 % (25 mg), 74 % (50 mg) et 82 % (100
mg) contre 25 % chez les patients recevant un placebo. Dans les études cliniques, le
taux d'interruption du traitement dû au sildénafil était faible et similaire au placebo. En
cumulant toutes les études, la proportion de patients sous sildénafil signalant une
amélioration était (par population) de 84 % (troubles érectiles psychogènes), 77 %
(troubles érectiles mixtes), 68 % (troubles érectiles organiques), 67 % (personnes
âgées), 59 % (diabète sucré), 69 % (cardiopathie ischémique), 68 % (hypertendus),
61 % (résection transurétrale de la prostate), 43 % (prostatectomie radicale), 83 %
(lésion de la moelle épinière) et 75 % (dépression). La tolérance et l’efficacité du
sildénafil se maintenaient dans les études à long terme.

 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption : Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques
maximales sont obtenues en 30 à 120 minutes (médiane : 60 minutes) après
administration orale chez un sujet à jeun. La biodisponibilité orale absolue est de 41 %
en moyenne (intervalle : 25 à 63 %). Après administration orale de sildénafil,
l’augmentation de l’ASC et de la Cmax est proportionnelle à la dose sur l’intervalle de
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dose recommandé (25 - 100 mg). Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, la
vitesse d’absorption est diminuée avec un allongement moyen du Tmax de 60 minutes
et une baisse moyenne de la Cmax de 29 %. Distribution : Le volume de distribution
moyen (Vd) à l’état d’équilibre du sildénafil est de 105 l, ce qui suggère une distribution
tissulaire. Après une dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale
maximale moyenne de sildénafil est approximativement de 440 ng/ml (CV 40%).
Puisque le sildénafil (et son principal métabolite circulant, N-déméthylé) est lié à 96%
aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libre maximale moyenne de
sildénafil est de 18 ng/ml (38nM). La liaison aux protéines est indépendante des
concentrations médicamenteuses totales. Chez des volontaires sains recevant du
sildénafil (100 mg en dose unique), moins de 0,0002 % de la dose administrée (en
moyenne 188 ng) se retrouvait dans l'éjaculat obtenu 90 minutes après
l’administration. Métabolisme : Le sildénafil est principalement éliminé par les
isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie
secondaire). Le principal métabolite circulant est produit par N-déméthylation du
sildénafil. Le profil de sélectivité de ce métabolite envers les phosphodiestérases est
similaire à celui du sildénafil ; in vitro, sa puissance d’inhibition vis à vis de la PDE5 est
environ la moitié de celle de la molécule mère. Les concentrations plasmatiques de ce
métabolite représentent environ 40 % de celles du sildénafil. Ce métabolite N-
déméthylé est ensuite lui-même métabolisé avec une demi-vie d’élimination terminale
d’environ 4 heures. Élimination : Le coefficient d’épuration total du sildénafil est de 41
l/h avec une demi-vie d’élimination terminale qui en résulte de 3 à 5 heures. Après
administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous forme de
métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose orale administrée)
et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13 % de la dose orale
administrée). Pharmacocinétique dans des groupes de patients particuliers : Sujets
âgés : Chez des volontaires sains âgés (65 ans ou plus), la clairance du sildénafil était
diminuée entraînant des concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite
N-déméthylé supérieures d’environ 90 % à celles observées chez des volontaires
sains plus jeunes (âgés de 18 à 45 ans). En raison de différences liées à l’âge en
matière de liaison aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante des
concentrations plasmatiques libres de sildénafil était d’environ 40 %. Insuffisants
rénaux : Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée
(clairance de la créatinine = 30 à 80 ml/min), le profil pharmacocinétique du sildénafil
(50 mg) n’était pas modifié après une administration unique par voie orale. L’ASC et la
Cmax du métabolite N-déméthylé étaient augmentées de 126 % et 73 % respectivement
par rapport à des volontaires de même âge sans insuffisance rénale. Toutefois, étant
donné l’importante variabilité inter-sujets, ces différences n’étaient pas statistiquement
significatives. Chez des volontaires souffrant d’une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance du sildénafil était diminuée, ce qui
entraînait une augmentation de 100% de l’ASC et de 88% de la Cmax par rapport aux
volontaires de même âge sans insuffisance rénale. De plus, l’ASC et la Cmax du
métabolite N-déméthylé étaient significativement augmentées, respectivement de
79 % et 200 %. Insuffisants hépatiques : Chez des volontaires présentant une cirrhose
hépatique légère à modérée (A et B dans la classification de Child-Pugh), la clairance
du sildénafil était diminuée, entraînant une augmentation de l’ASC (84 %) et de la Cmax
(47 %) par rapport aux volontaires de même âge sans insuffisance hépatique. Les
caractéristiques pharmacocinétiques du sildénafil n’ont pas été étudiées chez les
insuffisants hépatiques sévères.

 Données de sécurité précliniques
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Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de
sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des
fonctions de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES
 Liste des excipients
Comprimé nu : cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium (anhydre),
croscarmellose de sodium, stéarate de magnésium. Pelliculage
dioxyde de titane (E171), lactose, triacétine, laque d’aluminium contenant de l’indigotine (E132).  Durée de conservation
5 ans.

 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas +30°C. A conserver dans le
conditionnement primaire d'origine à l’abri de l’humidité.

 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Emballages préformés PVC/aluminium en boîtes de 4 ou 8 ou 12 comprimés.
NUMERO AU REGISTRE COMMUNAUTAIRE DES MEDICAMENTS :
EU/1/98/077/002-003-006-007-008-010-011-012-014-015.
PRESENTATION ET NUMERO D’IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE
VIAGRA 25 mg, comprimés pelliculés : boîte de 4 comprimés : n°348 422.8 ou
3400934842283 ; boîte de 8 comprimés : n°348 423.4 ou 3400934842344- VIAGRA
50 mg, comprimés pelliculés : boîte de 2 comprimés : n°3400938275858 ; boîte de 4
comprimés : n°348 426.3 ou 3400934842634 ; boîte de 8 comprimés : n°348 428.6 ou
3400934842863 ; boîte de 12 comprimés : n°348 429.2 ou 3400934842924 - VIAGRA
100 mg, comprimés pelliculés : boîte de 2 comprimés : n° 3400938275919 ; boîte de 4
comprimés : n°348 431.7 ou 3400934843174 ; boîte de 8 comprimés : n°348 432.3 ou
3400934843235 ; boîte de 12 comprimés : n° 3484346 ou 3400934843464.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DELIVRANCE
Liste I. Médicaments non remboursés par la sécurité sociale, non agréés à l'usage
des collectivités.
EXPLOITANT : PFIZER – 23-25 avenue du Dr Lannelongue – 75014 Paris – Tél.
(information médicale) : 01 58 07 34 40.
 : marque déposée.

Date de révision d’AMM : 01/07/2010 -Version n°003 07/10.

Source: http://www.intermedix.fr/pfizer_125663a12/viagra/ml_longues_gamme_viagra.pdf