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ISENTRESS™ (raltegravir, MSD) Tracer Number: 20080013
Comprimidos 400 mg


FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

1.
INDICACIONES Y USO
ISENTRESS1 en combinación con otros agentes antirretrovirales está indicado para el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes adultos con exposición a tratamiento previo, que presentan evidencia de replicación viral y cepas del VIH-1 resistentes a múltiples agentes antirretrovirales. Esta indicación se basa en análisis de niveles plasmáticos de ARN de VIH-1 en dos estudios de hasta 24 semanas controlados de ISENTRESS. Estos estudios fueron llevados a cabo en adultos clínicamente avanzados que ya se habían sometido a tratamiento con tres clases de antirretrovirales (NNRTI-inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos, NRTI - inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa y PI – inhibidores de la proteasa). El uso de otros agentes activos con ISENTRESS se asocia a una mayor probabilidad de No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ISENTRESS en pacientes nunca tratados anteriormente o en los pacientes pediátricos. No existen resultados de estudios que demuestren el efecto de ISENTRESS en la progresión clínica de la infección por VIH-1.
2.
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

2.1. Información
Para el tratamiento de pacientes con infección por VIH-1, la dosis de ISENTRESS es de 400 mg administrados oralmente, dos veces al día con o sin alimentos. FORMA FARMACÉUTICA Y CONCENTRACIONES

Comprimidos recubiertos de forma oval de 400 mg, de color rosa, con “227” marcado en un lado.
4. CONTRAINDICACIONES
Ninguna
5.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1. Síndrome de Reconstitución Inmune

Durante la fase inicial del tratamiento, los pacientes que responden a la terapia antirretroviral pueden desarrollar una respuesta inflamatoria debida a infecciones oportunistas residuales o indolentes (tal como Complejo Microbacterium Avium, complejo citomegalo-virus, neumonía por Pneumocystis jiroveci, tuberculosis por Micobacterium, o reactivación del virus varicela-zoster), que pueden necesitar evaluación y tratamiento adicionales. 1 Marca registrada de MERCK & CO., Inc. COPYRIGHT 2007 MERCK & CO., Inc. Todos los derechos reservados Traducción de US PC FDA -9795100-10/12/2007 Página 1 de 11
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5.2. Interacciones con otros medicamentos

Se debe tomar precauciones al coadministrar ISENTRESS con otros inductores potentes de la uridin
difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 (por ej., rifampina) debido a que se reducen las
concentraciones plasmáticas de raltegravir [Véase Interacciones con otros medicamentos].


6. REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia de ensayos clínicos.

Debido a que los ensayos clínicos son llevados a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Estudios en sujetos con exposición a tratamiento previo La evaluación de seguridad de ISENTRESS en sujetos con exposición a tratamiento previo se basa en datos de seguridad combinados de los estudios aleatorios, doble ciego, controlados con
placebo, BENCHMRK 1 y BENCHMRK 2 (Protocolos 018 y 019), y el estudio aleatorio, doble ciego,
controlado con placebo, de rango de dosis (Protocolo 005) en sujetos adultos con experiencia de
tratamiento antirretroviral previo, infectados por VIH-1, que usaron la dosis recomendada de 400 mg de
ISENTRESS dos veces al día en combinación con una terapia de respaldo optimizada (TRO) en 507
sujetos, en comparación con 282 sujetos que tomaron placebo en combinación con TRO. Durante el
tratamiento doble ciego, el seguimiento total fue de 332.2 pacientes-años en el grupo de 400 mg dos
veces al día de ISENTRESS y 150.2 pacientes-años en el grupo de placebo.
Las experiencias adversas reportadas más comúnmente (>10%) de cualquier intensidad,
independientemente de la relación de causalidad con el medicamento, en sujetos en el grupo de
tratamiento con ISENTRESS y TRO, en comparación con placebo y TRO se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1: Porcentaje de Sujetos con Reacciones Adversas Reportadas Más Comúnmente (>10%)
de Cualquier Severidad* e Independientemente de la Causalidad con el Medicamento en Sujetos
Adultos con Exposición a tratamiento previo

Grupo de órganos y sistemas, Estudios aleatorizados P005, P018 y P019
Reacciones Adversas
400 mg de ISENTRESS
Placebo + TRO
dos veces por día + TRO
(n = 282)†
(n = 507)†
Desórdenes Gastrointestinales
Diarrea 16.6
Desórdenes del Sistema nervioso
Dolor de cabeza
Desórdenes generales y Condiciones del Sitio de Administración
Pirexia 4.9
*La intensidad es definida de esta forma: leve (percepción del signo o síntoma, pero se tolera fácilmente); Moderada (malestar suficiente para causar interferencia con la actividad habitual); Grave (incapacitante, que no deja trabajar ni llevar a cabo la actividad habitual). †n= cantidad total de sujetos por grupo de tratamiento. Las reacciones clínicas adversas que se indican abajo fueron consideradas por los investigadores de intensidad moderada a grave y relacionadas por causalidad con cualquiera de los fármacos del tratamiento combinado (ISENTRESS/placebo solo o combinado con TRO, u TRO solo): Traducción de US PC FDA -9795100-10/12/2007 Página 2 de 11
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Las reacciones clínicas adversas relacionadas con el fármaco de intensidad moderada a severa que ocurrieron en el ≥ 2% de los sujetos tratados con ISENTRESS + TRO, son presentadas en la
Tabla 2.

Tabla 2: Porcentaje de Sujetos con Reacciones Adversas Relacionadas con el Fármaco* de
Intensidad† Moderada a Grave que Ocurrieron en ≥ 2% de Sujetos Adultos con Exposición a
Tratamiento Previo

Grupo de órganos y sistemas, Estudios aleatorizados P005, P018 y P019
Reacciones Adversas
Desórdenes Gastrointestinales
Diarrea 3.7
Desórdenes del sistema nervioso
Dolor de cabeza
*Incluye reacciones adversas al menos, posible, probable, o muy probablemente relacionadas con el fármaco. †Las intensidades son definidas como sigue: leve (percepción del signo o síntoma, pero se tolera fácilmente); Moderada (malestar suficiente para causar interferencia con la actividad habitual); Grave (incapacitante, que no deja trabajar ni llevar a cabo la actividad habitual). Reacciones Adversas Menos Comunes A continuación se indican, por Grupo de Órganos y Sistemas, las reacciones adversas relacionadas con el fármaco que ocurrieron en al menos 1%, pero en menos del 2% de sujetos con exposición a tratamiento previo (n=507) que recibieron ISENTRESS + TRO y de intensidad moderada (malestar suficiente para causar interferencia con la actividad habitual) a grave (incapacitante, sin poder trabajar o llevar cabo la actividad habitual): Desórdenes Gastrointestinales: dolor abdominal, vómito Desórdenes Generales y Condiciones del Sitio de Administración: astenia, fatiga Desórdenes del Sistema Nervioso: mareos Desórdenes de la Piel y del Tejido Subcutáneo: lipodistrofia adquirida Discontinuaciones En los análisis combinados de los estudios P005, P018 y P019, la tasa de discontinuaciones de la terapia debido a reacciones adversas fue de 2.0% en sujetos que recibían ISENTRESS + TRO y 1.4% en sujetos que recibían placebo + TRO. Eventos Severos Relacionados con el Fármaco Las siguientes reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco fueron reportadas durante los estudios clínicos P005, P018 y P019: hipersensibilidad (la hipersensibilidad fue reportada en dos sujetos con ISENTRESS; la terapia fue interrumpida y tras la reintroducción del fármaco, los sujetos pudieron retomar el tratamiento), anemia, neutropenia, infarto al miocardio, gastritis, hepatitis, herpes simple, nefropatía tóxica, insuficiencia renal, insuficiencia renal crónica y necrosis tubular renal. Sin relación con el Fármaco Se reportaron cánceres en sujetos con exposición a tratamiento previo que empezaron a recibir ISENTRESS con TRO; en varios casos fue recurrente. El tipo y la tasa de cánceres específicos fueron los previstos en una población altamente inmunodeprimida (varios tenían recuento de linfocitos CD4 + inferiores a 50 células/mm3 y la mayoría tenía diagnostico previo de SIDA). Entre los tipos de cáncer figuraron el sarcoma de Kaposi, linfoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma hepatocelular y cáncer anal. La mayoría de los sujetos presentaban otros factores de riesgo para el cáncer, incluyendo el consumo de tabaco, infección por el virus de papiloma e infección activa por virus de hepatitis B Traducción de US PC FDA -9795100-10/12/2007 Página 3 de 11
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activo. No se sabe si estos diagnósticos de cánceres estaban relacionados con el uso de ISENTRESS. Se observaron alteraciones de laboratorio de la creatina quinasa de grado 2-4 en sujetos tratados con ISENTRESS (véase Tabla 3). Se reportaron miopatía y rabdomiólisis; sin embargo, no se conoce la relación de ISENTRESS con estos eventos. Se debe usar con precaución en los pacientes que presentan riesgo aumentado de miopatía y rabdomiolisis, como aquellos que reciben medicación concomitante que se sabe causan estas condiciones. Pacientes con Condiciones Coexistentes Pacientes Coinfectados por el Virus de Hepatitis B y/o Hepatitis C En los estudios clínicos, P018 y P019, se les permitió el ingreso a sujetos con coinfección crónica del virus (pero no aguda), activa por virus hepatitis B y/o C (N = 113/699 o 16.2%), siempre que las pruebas de función hepática basales no superaran 5 veces el limite superior normal (ULN). Las tasas de las alteraciones AST y ALT fueron levemente superiores en el subgrupo de sujetos con coinfección del virus de hepatitis B y/o C en los dos grupos de tratamiento. Por lo general, el perfil de seguridad de ISENTRESS en sujetos con coinfección del virus de hepatitis B y/o C fue similar al perfil de los sujetos sin la coinfección del virus de Hepatitis B y/o C. Las alteraciones de laboratorio de grado 2 o superiores, que representan un empeoramiento de la línea base de AST, ALT o bilirrubina total, ocurrieron en 26%, 27% y 12%, respectivamente, de sujetos coinfectados tratados con raltegravir, en comparación con 9%, 8% y 7% de todos los otros sujetos tratados con raltegravir. Alteraciones de Laboratorio En la Tabla 3 se presentan los porcentajes de sujetos adultos tratados con 400 mg de ISENTRESS dos veces al día en los estudios P005, P018 y P019 con seleccionadas alteraciones de laboratorio de
grado 2 a 4 que representan un empeoramiento con respecto al basal.
Tabla 3: Alteraciones de laboratorio Seleccionadas Grado 2 a 4 Reportadas en Sujetos con
Exposición a Tratamiento Previo

Estudios Aleatorizados P005, P018
Termino preferido de
Parámetro de
400 mg de ISENTRESS
Laboratorio (Unidad)
Placebo + TRO
dos veces al día + TRO
Hematología
Recuento absoluto de Neutrófilos (103/μL) Análisis Químico Sanguínea
Prueba (mg/dL) de glucosa sérica en ayunas (no aleatorizado) Traducción de US PC FDA -9795100-10/12/2007 Página 4 de 11
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ULN = Limite superior normal
7. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

7.1. Efecto de Raltegravir en la Farmacocinética de Otros Agentes

Raltegravir no inhibe (IC50>100μM) a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A in vitro. Además, raltegravir in vitro no indujo a CYP3A4. Un estudio de interacción de medicamento de midazolam confirmó la baja propensión de raltegravir para alterar la farmacocinética de agentes metabolizados por CYP3A4 in vivo, demostrando ello una falta de efecto de raltegravir en la farmacocinética de midazolam, un sustrato sensible del CYP3A4. De manera similar, raltegravir no es un inhibidor (IC50>50 μM) de las UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) probadas (UGT1A1, UGT2B7), y raltegravir no inhibe el trasporte mediado por la glicoproteína P. En base a estos datos, no se espera que ISENTRESS afecte la farmacocinética de fármacos que son substratos de estas enzimas o de la glicoproteína P (ej. Inhibidores de la proteasa, NNRTI, metadona, analgésicos opioides, estatinas, antimicóticos azoles, inhibidores de la bomba de protones, anticonceptivos orales, y medicamentos contra la disfunción eréctil). En estudios de interacción de medicamento, raltegravir no tuvo un efecto de importancia clínica sobre la farmacocinética de los siguientes: lamivudina, tenofovir. Traducción de US PC FDA -9795100-10/12/2007 Página 5 de 11
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7.2. Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Raltegravir

Raltegravir no es un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP). Sobre la base de estudios in
vivo e in vitro, raltregravir es eliminado principalmente por vía metabólica mediante glucuronidación
mediada por UGT1A1. Rifampina, un potente inductor de UGT1A1, reduce las concentraciones
plasmáticas de ISENTRESS. Por eso, es necesario tener precaución cuando se coadministra
ISENTRESS con rifampina u otros inductores potentes de UGT1A1 [véase Advertencias y
Precauciones (5.2)]. No se conoce el impacto de otros inductores de enzimas metabolizadoras de
fármaco, tal como fenitoína y fenobarbital, sobre UGT1A1. Se pueden usar otros inductores menos
potentes (por ej. efavirenz, nevirapina, rifabutina, yerba de San Juan) con la dosis recomendada de
ISENTRESS.
De forma similar a la rifampina, tipranavir/ritonavir reduce las concentraciones plasmáticas de
ISENTRESS. Sin embargo, alrededor de 100 sujetos recibieron raltegravir en combinación con
tipranavir/ritonavir en los Protocolos 018 y 019. En este subgrupo, se observó una eficacia comparable
a la de los sujetos que no recibieron tipranavir/ritonavir. Sobre la base de estos datos, se puede
coadministrar tipranavir/ritonavir con ISENTRESS, sin ajuste de dosis de ISENTRESS.
Atazanavir, un inhibidor potente de UGT1A1, y atazanavir/ritonavir aumentan las concentraciones
plasmáticas de raltegravir. Sin embargo, el uso concomitante de ISENTRESS y atazanavir/ritonavir no
resultó en una señal de seguridad única en el Protocolo 005 y los Protocolos 018 y 019. En base a
estos datos, atazanavir/ritonavir pueden ser coadministrados con ISENTRESS, sin ajuste de dosis de
ISENTRESS.
La coadministración de ISENTRESS con otros fármacos que inhiben la UGT1A1 puede aumentar los
niveles plasmáticos de raltegravir.
8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1. Embarazo

Se debe usar ISENTRESS durante el embarazo solo cuando el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Además, no hubo estudios farmacocinéticas realizados en pacientes embarazadas. Fueron llevados a cabo estudios de toxicidad de desarrollo en conejos (con dosis orales de hasta 1000 mg/kg/día) y ratas (con dosis orales de hasta 600 mg/kg/día). El estudio de toxicidad reproductiva en ratas fue llevado a cabo con evaluación pre, peri y postnatal. Las dosis más altas en estos estudios produjeron exposiciones sistémicas en estas especies, aproximadamente de 3 a 4 veces superiores de la dosis recomendada para humanos. Tanto en conejos como en ratas, no se observaron efectos relacionados con el tratamiento sobre la supervivencia embrionaria/fetal o el peso fetal. Además, en los conejos no se observaron cambios externos, viscerales o en el esqueleto relacionados con el tratamiento. Sin embargo, hubo aumento en la incidencia de costillas supernumerarias entre las ratas tratadas con dosis de 600 mg/kg/día (una exposición de aproximadamente 3 veces superior a la dosis recomendada para los humanos). La transferencia placentaria del fármaco fue demostrada tanto en los conejos como en ratas. Con una dosis maternal de 600 mg/kg/día en ratas, las concentraciones medias del fármaco en el plasma fetal fueron de aproximadamente 1.5 a 2.5 veces superiores que en el plasma materno a 1 hora y 24 horas post-dosis respectivamente. Las concentraciones medias del fármaco en el plasma fetal fueron de aproximadamente el 2% de la concentración media maternal a 1 hora y 24 horas post-dosis con una dosis maternal de 1000 mg/kg/día en los conejos. Traducción de US PC FDA -9795100-10/12/2007 Página 6 de 11
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8.2. Lactancia

No se aconseja la lactancia durante el uso de ISENTRESS. Además, se recomienda que las madres infectadas por VIH no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de trasmisión postnatal del VIH. No se sabe si raltegravir es secretado en la leche humana. Sin embargo, raltegravir es excretado en la leche de las ratas lactantes. Las concentraciones medias del fármaco en la leche fueron
aproximadamente 3 veces superiores a las del plasma materno, con una dosis materna de 600
mg/kg/día en ratas. No hubo efectos en las crías de las ratas que se atribuyeron a la exposición de
ISENTRESS a través de la leche.
8.3. Uso
Pedriático
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ISENTRESS en los pacientes pedriáticos menores
de 16 años.
8.4. Uso
Geriátrico
Los estudios clínicos de ISENTRESS no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos de 65 años o
mayores para poder determinar si responden de forma distinta que los sujetos más jóvenes. No se han
identificado diferencias en las respuestas entre jóvenes y personas mayores en otras experiencias
clínicas reportadas. Por lo general, la dosis para un sujeto mayor debería ser elegida con cautela,
debido a la mayor frecuencia de disminución en la función hepática, renal o cardíaca, y de
enfermedades concomitantes u otra terapia.
8.5. Uso en Pacientes con Insuficiencia Hepática

No se observaron diferencias farmacocinéticas importantes entre los sujetos con insuficiencia hepática
moderada y los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia
hepática de leve a moderada. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática severa sobre la
farmacocinética de raltegravir.
8.6. Uso en Pacientes con Insuficiencia Renal

No se observaron diferencias farmacocinéticas importantes entre los sujetos con insuficiencia renal
severa y los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis.
9. SOBREDOSIFICACIÓN

No hay ninguna información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de ISENTRESS. Se estudiaron dosis tan altas como 1600 mg en dosis única y dosis múltiples de 800 mg dos veces al día en voluntarios sanos sin evidencia de toxicidad. Dosis ocasionales de hasta 1800 mg por día fueron tomadas en los estudio P005/P018 & P019, sin ninguna evidencia de toxicidad. En el caso de una sobredosis, es aconsejable emplear las medidas de apoyo estándar, por ejemplo, remover el material no absorbido del tracto gastrointestinal, monitoreo clínico (incluyendo la toma de un electrocardiograma), y establecer una terapia de soporte si es necesario. No se conoce hasta que punto ISENTRESS sea dializable. Traducción de US PC FDA -9795100-10/12/2007 Página 7 de 11
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10. DESCRIPCIÓN
ISENTRESS contiene raltegravir potásico, un inhibidor de la transferencia de cadena de la integrasa del VIH. El nombre químico para raltegravir potásico es sal monopotásica de N-[(4-Fluorofenil) metil]-1,6-dihidro-5-hidroxi-1-metil-2-[1-metil-1-[[(5-metil-1, 3,4-oxadiazol-2-yl)carbonil]ami-no]etil]-6-oxo-4-pirimidinecarboxamida. La formula empírica es C20H20FKN6O5 y el peso molecular es 482.51. La fórmula estructural es: Raltegravir potásico es un polvo de color blanco a blanquecino. Es soluble en agua, poco soluble en metanol, muy poco soluble en etanol y acetonitrilo e insoluble en isopropanol. Cada comprimido recubierto de ISENTRESS para administración oral contiene 434.4 mg de raltegravir
potásico (como sal), equivalente a 400 mg de raltegravir (fenol libre) y los siguientes ingredientes
inactivos:
celulosa microcristalina, lactosa monohidratada, fosfato de calcio dibásico anhidro, hipromelosa 2208,
poloxámero 407 (contiene 0.01% de hidroxitolueno butilato como antioxidante), estearil fumarato de
sodio, estearato de magnesio. Además, la película de recubrimiento contiene los siguientes
excipientes: alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol 3350, talco, óxido de hierro rojo y
óxido de hierro negro.
11. FARMACOLOGÍA CLÍNICA
11.1 Mecanismo de Acción
Raltegravir es un medicamento antiviral VIH-1. [ver Farmacología Clínica (11.4)].
11.2 Farmacodinámica
En un estudio de monoterapia, raltegravir (400 mg dos veces al día) demostró una rápida actividad
antiviral con una reducción significativa de la carga viral de 1.66 log10copias/mL por 10 días.
En el protocolo 005 y los protocolos 018 y 019, las respuestas antivirales fueron similares entre los sujetos sin importar la dosis. Efectos en el Electrocardiograma En un estudio cruzado, randomizado, placebo controlado, a 31 sujetos sanos se les administró una sola dosis oral supra-terapéutica de raltegravir 1600 mg y placebo. El pico de concentraciones plasmáticas de raltegravir fue aproximadamente 4 veces mayor que el pico de las concentraciones luego de una dosis de 400 mg. Isentress no parece prolongar el intervalo QTc durante 12 horas post dosis. Después de ajustar la línea base y placebo, el cambio en la media máxima QTc fue -0.4 mseg (IC del 95% 1 cola > 3.1 mseg). Traducción de US PC FDA -9795100-10/12/2007 Página 8 de 11
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11.3 Farmacocinética
Absorción
Raltegravir es absorbido con una Tmáx post dosis de aproximadamente 3 horas en ayunas. El AUC y
Cmáx de la dosis de raltegravir aumenta proporcionalmente sobre el rango de dosis de 100 mg a 1600 mg. La C12hr de la dosis de raltegravir aumentó proporcionalmente la dosis sobre el rango de dosis de 100 a 800 mg y aumentó ligeramente menos que proporcionalmente la dosis sobre el rango de dosis de 100 mg a 1600 mg. Con una dosis de 2 veces al día, el estado de equilibrio es alcanzado aproximadamente dentro de los 2 primeros días de administrada la dosis. Hubo una leve a nula acumulación en el AUC y Cmax. El rango promedio de acumulación para C12hr varió en aproximadamente 1.2 a 1.6. La biodisponibilidad absoluta de raltegravir no ha sido establecida. En sujetos que recibieron 400 mg solo dos veces al día, las exposiciones al medicamento raltegravir fueron caracterizadas por una media geométrica AUC0-12hr de 14.3µM•hr y C12hr de 142 nM. Se observó una considerable variabilidad en la farmacocinética de raltegravir. Para lo observado en los Protocolos 018 y 019 para C12hr, el coeficiente de variación (CV) para la variabilidad inter-sujeto = 212% y el CV para la variabilidad intra-sujeto = 122%. Efecto de los Alimentos en la Absorción Oral ISENTRESS puede ser administrado con o sin alimentos. La administración de raltegravir después de una comida rica en grasas aumenta el AUC de raltegravir en aproximadamente 19%. Una comida rica en grasas disminuye el rango de absorción resultando en una disminución de aproximadamente 34% en Cmáx, un aumento de 8.5 veces en C12hr, y una demora en Tmáx después de una sola dosis de 400 mg. No se conoce el efecto del consumo de una variedad de tipos de alimentos en la farmacocinética en el estado de equilibrio. Raltegravir fue administrado con o sin alimentos en los principales estudios de seguridad y eficacia en sujetos con VIH-1 positivo. Distribución Raltegravir se une aproximadamente en un 83% a las proteínas plasmáticas humanas sobre el rango de concentración de 2 a 10 µM. Metabolismo y Excreción La vida media terminal aparente de raltegravir es de aproximadamente 9 horas, con una vida media fase-α más corta (~1 hora) contando para la mayor parte del AUC. Luego de la administración de una dosis oral radiomarcada de raltegravir, un 51 y 32% de la dosis aproximadamente fue excretada en las heces y orina, respectivamente. En las heces, solo raltegravir estuvo presente, la mayoría de lo cual probablemente derive de la hidrólisis de raltegravir glucuronido secretado en la bilis como se observa en las especies preclínicas. Dos componentes, llamados raltegravir y raltegravir glucuronido, fueron detectadas en la orina y representan el 9 y 23% aproximadamente de la dosis, respectivamente. La principal entidad circulante fue raltegravir y representó un 70% aproximadamente de la radioactividad total; la radioactividad restante en el plasma fue representada por raltegravir glucuronido. Estudios que usaron inhibidores químicos isoforma selectivos y el cADN expresado UDP-glucuronosiltransferasas (UGT) muestran que la UGT1A1 es la principal enzima responsable de la formación de raltegravir glucuronido. De este modo, los datos indican que el principal mecanismo de depuración de raltegravir en humanos es la glucuronidación mediada por UGT1A1. Poblaciones Especiales Pediátricos No se ha establecido la farmacocinética de raltegravir en pacientes pediátricos. Edad Los efectos de la edad en la farmacocinética de raltegravir fueron evaluados en un análisis compuesto. No es necesario un ajuste de la dosis. Raza Los efectos de la raza en la farmacocinética de raltegravir fueron evaluados en un análisis compuesto. No es necesario un ajuste de la dosis. Género Se desarrolló un estudio de la farmacocinética de raltegravir en mujeres y hombres jóvenes sanos. Adicionalmente, el efecto del género fue evaluado en un análisis compuesto de datos de la farmacocinética de 103 sujetos sanos y 28 sujetos infectados con VIH-1 que recibieron monoterapia con raltegravir administrado en ayunas. No es necesario un ajuste de la dosis. Traducción de US PC FDA -9795100-10/12/2007 Página 9 de 11
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Insuficiencia Hepática
Raltegravir es eliminado principalmente por la glucuronidación en el hígado. Un estudio en la
farmacocinética de raltegravir se desarrolló en sujetos con una insuficiencia hepática moderada.
Adicionalmente, la insuficiencia hepática fue evaluada en un análisis farmacocinético compuesto. No
hubo diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia hepática
moderada y sujetos sanos. No es necesario un ajuste en la dosis para pacientes con insuficiencia
hepática media a moderada. No ha sido estudiado el efecto en la farmacocinética de raltegravir en
pacientes con insuficiencia hepática severa.
Insuficiencia Renal
La depuración renal del medicamento inalterado es una menor vía de eliminación. Un estudio en la
farmacocinética de raltegravir se desarrolló en sujetos con insuficiencia renal severa. Adicionalmente,
la insuficiencia renal fue evaluada en un análisis farmacocinético compuesto. No hubo diferencias
farmacocinéticas clínicamente importantes entre sujetos con insuficiencia renal severa y sujetos sanos.
No se requiere un ajuste de la dosis. Debido a que se desconoce el grado en que ISENTRESS puede
ser dializable, se debe evitar una dosis antes de una sesión de diálisis.
Polimorfismo UGT1A1
Los datos actualmente disponibles no son suficientes para determinar el impacto del polimorfismo
UGT1A1 en la farmacocinética de raltegravir.
Interacciones con Otros Medicamentos

Tabla 4 Efecto de Otros de Agentes en la Farmacocinética de Raltegravir
Droga
Raltegravir
Rango (Intervalo de Confianza 90%)
Coadministrada
Coadministrada
de los parámetros farmacocinéticos
Dosis/Dosificación Dosificación
de raltegravir con/sin la
coadministración de droga
Sin efecto=1.00
n Cmáx AUC Cmin
atazanavir/ritonavir 300 mg/100 mg 400 mg dos 10 1.24
11.4 Microbiología
Mecanismo de Acción
Raltegravir inhibe la actividad catalítica del VIH-1 integrasa, que codifica la enzima que es requerida
para la replicación viral. La inhibición de la integrasa previene la inserción covalente, o integración, del
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ADN VIH-1 lineal no integrado dentro del genoma de células huésped previniendo la formación del provirus VIH-1. El provirus se requiere para dirigir la producción del virus progenie, por lo que la inhibición de la integración previene la propagación de la infección viral. Raltegravir no inhibe significativamente las fosforiltransferasas humanas incluyendo las ADN polimerasas α, β, y γ. Actividad Antiviral en el Cultivo Celular Raltegravir a concentraciones de 31 ± 20 nM resultó en un 95% de inhibición (EC95) de propagación viral (relativo a cultivos no tratados de virus infectados) en humanos de cultivos de células T-linfoide infectado con líneas celulares adaptadas de VIH-1 variante H9IIIB. Además, raltegravir a concentraciones de 6 a 50 nM resultó en un 95% de inhibición de la propagación viral en cultivos de células mononucleares sanguíneas periféricas humanas mitogénicas – activadas infectadas con diversos aislados clínicos primarios de VIH-1, incluyendo aislados resistentes a inhibidores de la transcriptasa reversa y a inhibidores de proteasa. Raltegravir además inhibió la replicación de un aislado de VIH-2 cuando este se probó en células CEMx174 (valor EC95= 6nM). Adicionalmente a una actividad antiretoviral sinérgica que se observó cuando las células T linfoides infectadas con la variante
del VIH-1 H9IIIB fueron incubadas con raltegravir en combinación con inhibidores de la transcriptasa
reversa no – nucleósidos (delavirdina, efavirenz o nevirapina); inhibidores de la transcriptasa reversa
análogos de nucleósidos (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina o
zidovudina); inhibidores de proteasa (amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir o
saquinavir); o el inhibidor de entrada enfuvirtida.
Resistencia
Las mutaciones observadas en la secuencia de codificación de la integrasa del VIH-1 que
contribuyeron a la resistencia de raltegravir (evolución ya sea en cultivos celulares o en pacientes
tratados con raltegravir) generalmente incluyeron una sustitución de aminoácidos ya sea en Q148 (que
cambió a H, K, o R) o en N155 (cambió a H) más uno o más sustituciones adicionales (por ej. L74M/R,
E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, H183P, Y226D/F/H, S230R y D232N). Las
sustituciones de aminoácidos en Y/143C/H/R es otra vía para la resistencia de raltegravir.
12. TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

12.1 Carcinogenésis, Mutagénesis, Alteraciones de la Fertilidad
Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo (2 años) de raltegravir en roedores están actualmente
en curso. Ninguna evidencia de mutagenicidad o genotoxicidad se observó en las pruebas de
mutagénesis microbial in vitro (Ames), ensayos de elución in vitro para rotura de ADN y estudios de
aberración cromosomal in vivo.
Ningún efecto en la fertilidad fue visto en ratas hembras y machos con dosis de hasta 600
mg/kg/diarios los cuales resultan en unas 3 veces sobre la dosis de exposición humana recomendada.

13. DISPONIBILIDAD Y CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

ISENTRESS está disponible en frascos conteniendo 60 comprimidos.
Almacenar a no más de 30°C.

Fabricado en Estados Unidos por:

MERCK & CO., INC.,
2778 South East Side Highway
Elkton, Virginia 22827
Traducción de US PC FDA -9795100-10/12/2007 Página 11 de 11

Source: http://www.isentress.cl/secure/resources/pi/isentress.pdf