Antidepresivos_y_ epilepsia

Alvarez-Rodriguez J. Antidepresivos y Epilepsia ANTIDEPRESIVOS Y EPILEPSIA
Javier Alvarez-Rodriguez, MD, PhD
Dirección de contacto: Servicio de Psiquiatría Complejo Asistencial Universitario de León Alvarez-Rodriguez J. Antidepresivos y Epilepsia ABSTRACT
A partir de la hipótesis de que determinados ataques de pánico (APs) y la epilepsia son patologías comparten mecanismos fisopatogénicos comunes, se analiza la acción de las drogas de elección para el tratamiento de dichos APs con respecto a la convulsividad neuronal. Para ello se llevan a cabo sucesivas revisiones bibliográficas buscando información acerca del papel pro o antiepilético de estos fármacos, es decir, de los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRSs) y de Estas búsquedas ponen de manifiesto la existencia de numerosas investigaciones en las que se postula que ambos grupos de fármacos actúan PALABRAS CLAVE
Antidepresivos, antiepiléptico, anti-convulsivante benzodiazepinas, citalopram, clomipramima, fluoxetina, imipramima, serotonina, sertralina, Alvarez-Rodriguez J. Antidepresivos y Epilepsia 1. INTRODUCCIÓN
En varios trabajos previos (citas) hemos defendido el planteamiento de que el trastorno de pánico y la epilepsia son patologías que se superponen y que, probablemente, comparten mecanismos fisopatogénicos subyacentes comunes. Concretamente hemos postulado que cuando los ataques de pánico se presentan con determinados signos clínicos, han de ser interpretados como crisis parciales simples Ante una tal hipótesis a cualquier psiquiatra se le ocurriría la siguiente objeción: los fármacos psicotrópicos que se emplean para tratar los APs son sustancias que favorecen la convulsión, como nos recuerdan los manuales generales de psiquiatría. Así, por ejemplo, the Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, en el capítulo dedicado a the Neuropsychiatric Aspcts of Epilepsy, incluye la siguiente advertencia: “Psychotropic drugs can low the seizure threshold, an important consideration when choosing a psychotropic drug for a brittle epileptic patient” (MENDEZ). Y un poco más adelante insiste en el “seizure-threshold lowering effect of psychotropic medications.” Y esto es válido para los fármacos psicotrópicos más específicos y más efectivos para el tratamiento de los APs, como son los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRSs) y los Antidepresivos Tricíclicos (ADTs), de cuyos efectos proconvulsivantes se nos advierte habitualmente en los manuales de psiquiatría o de 2. METODOLOGÍA
Ahora bien, ateniéndonos a nuestra hipótesis, estas sustancias, consideradas proconvulsivantes hasta ahora, tendrían que empezar a ser concebidas a partir de este momento como supresoras de CPSs, es decir, como anticonvulsivantes. ¿Cómo resolver esta disyuntiva? ¿Disponemos de información científica en la que se postule que estas sustancias, lejos de ser proconvulsivantes, actúan como Tratando de dar respueta a esta cuestión hemos llevado a cabo una serie de revisiones bibliográficas buscando información acerca del verdadero papel que con respecto a la convulsividad neuronal desempeñan los ISRSs y los ADTs. Alvarez-Rodriguez J. Antidepresivos y Epilepsia En este sentido, hemos relacionado entre sí los siguientes términos: anti-depressant, anti-epileptic, anti-convulsive, benzodiazepines, citalopram, clomiprameine, fluoxetine, imipramine, serotonine, sertraline, RSRI, tricyclic. Pues bien, como resultado de estas sucesivas búsquedas hemos hallado abundantes datos que apuntan a que estas dos familias de fármacos actúan en realidad como Para una mejor compresión de toda esta información, agruparemos nuestros resultados en cuatro apartados diferentes: 1. Dudoso efecto pro-convulsivante de los fármacos psicotrópicos. 2. Acción anti-convulsivante de los ISRS. 3. Acción anti-convulsivante de los ATa 3. DUDOSO EFECTO PRO-CONVULSIVANTE DE LOS
FÁRMACOS PSICOTRÓPICOS
En primer lugar, hemos revisado la información que ha venido sirviendo de soporte para justificar el papel proconvulsivante de los ASTs y de los IRSs y hemos encontrado que la misma se basa en estudios clínicos no controlados en los que supuestamente se observa un aumento de los ataques epilépticos. Krishnamoorthy expresa la falta de rigor científico de estas investigaciones en los siguientes términos: “The literature on psychiatric management techniques in patients with epilepsy is composed largely of opinions rather than evidence from randomized, controlled trials or other systematic En la misma línea se manifiestan Dailey y Naritoku: “Pharmacological treatment of depression in persons with epilepsy has been an area of controversy because some drugs commonly are perceived specifically to induce or exacerbate seizures in patients with seizure disorders. This prevailing misconception is unjustified by scientific studies, yet it continues to prevent afflicted persons from receiving appropriate therapy” (DAILEY). En estos estudios ni siquiera se ha reparado en las dosis a las que dichos psicofármacos estaban siendo usados. In fact, some of these critical reviews postulate that the effect of different psychotropic drugs regarding epileptogenesis depends on the dose, as Dailey states: “The scientific literature shows that tricyclic antidepressant drugs cause seizures in overdose in both animals and humans. In lower doses, these drugs Alvarez-Rodriguez J. Antidepresivos y Epilepsia have anticonvulsant activity in humans and animals. Thus, the antidepressant drugs are like several antiepileptic drugs that can both prevent and cause seizures” (DAILEY). Por su parte Pisani et al destacan el hecho de que, a la hora de evaluar el supuesto potencial proconvulsivante de los IRSs y de los ASTs, no se ha tenido en cuenta para nada la fuerte predisposición constitucional que tienen para la epilepsia los pacientes a los que se prescribe estos fármacos: “Psychotropic drugs, especially antidepressants and antipsychotics, may give rise to some concern in clinical practice because of their known ability to reduce seizure threshold and provoke epileptic seizures […] Agreement, however, converges on the following: seizures triggered by psychotropic drugs are a dose-dependent adverse effect […] Apart from drug-realated factors, seizure precipitation during psychotropic drug medication is greatly influenced by the individual’s inherited seizure threshold and, particularly, by the presence of seizurogenic conditions (such as history of epilepsy, brain damage, etc.)” (PISANI). Estos autores concluyen su revisión con esta sorprendente afirmación: “Although there is evidence that psychotropic drugs may lower seizure threshold, published literature data have also suggested that an appropriate psychotropic therapy may not only improve the mental state in patients with epilepsy, but also exert antiepeileptic effects though a specific action” (PISANI2). En efecto, en nuestras sucesivas revisiones no sólo hemos descubierto datos bibliográficos que cuestionan el papel proconvulsivante que desde siempre se le venía atribuyendo a los fármacos antidepresivos, sino que además nos hemos encontrado con una bibliografía muy extensa en la que se defiende que todos estos fármacos ejercen una ACCIÓN ANTI-CONVULSIVANTE DE LOS ISRSs
Respecto al papel antiepiléptico de los ISRSs son muy abundantes las referencias bibliográficas encontradas (REVI5). Efectivamente, cada vez hay más investigaciones que sostienen que el refuerzo serotoninérgico que proporcionan los ISRSs tendría un efecto anticonvulsivante especialmente útil para el tratamiento de las SPS. En este sentido Browning et al afirman literalmente: “These findings provide further evidence that the increase in extracellular serotonin observed after administering fluoxetine in combination with a 5-HT1A receptor antagonist is physiologically important and that the anticonvulsant effect of fluoxetine in the GEPR is mediated through an increase in Alvarez-Rodriguez J. Antidepresivos y Epilepsia El ISRS sobre el que existen más evidencias en este sentido es la fluoxetina. Respecto a este inhibidor de la recaptación de la serotonina Prendiville y Gale afirman: “These observations support and extend previous findings of other investigators who showed that fluoxetine exerts anticonvulsant actions against maximal electroshock (MES) convulsions and audiogenic convulsions in genetically seizure-prone rodents” Yan et al subrayan este papel anticonvulsivante de la fluoxetina, en los siguientes términos: “We concluded that serotonergic transmission may be involved in the anticonvulsant effect of fluoxetine in severe seizure genetically epilepsy-prone rats” También Magyar et al destacan el papel antiepilépico de la fluoxetina: “Racemic fluoxetine is a widely used SSRI antidepressant compound having also anticonvulsant Dailey et al. aluden al efecto antiepiléptico, tanto de la fluoxetina, como de la sertralina: “Drugs known to block serotonin reuptake and increase extracellular serotonin (fluoxetine and sertraline) produce dose related anticonvulsant effects in GEPRs and other animal models” (DAILEY). Igualmente hemos encontrado publicaciones en las que se investiga el papel antiepiléptico del citalopram. Respecto a este ISRS Favale et al. afirman: “Although controlled studies are required to confirm the anticonvulsant effect of citalopram, these findings may be regarded as an indirect evidence of serotonergic impairment in human 4. ACCIÓN ANTICONVULSIVANTE DE LOS ADTs
Pero es que otro tanto ocurre con los ADTs y más concretamente con la clomipramina y la imipramina, que son los que más nos interesan pues son los más empleados para el tratamiento de los APs. De hecho se sigue recurriendo a estas dos substancias tricíclicas cuando fallan los ISRSs. Pues bien, también hemos hallado numerosos trabajos científicos en los que se defiende el papel anticonvulsivante de ambas sustancias. Citaremos en primer lugar el artículo de Jabourian et al. en el que, tras describir una alta correlación entre alteraciones EEG y APs, postulan la existencia de una superposición entre epilepsia y pánico. Pues bien, estos autores concluyen su trabajo con la siguiente pregunta: Alvarez-Rodriguez J. Antidepresivos y Epilepsia “¿Tendrán los ADTs acciones clínicas diversas, una de las cuales sería su efecto antiepiléptico a dosis moderadas?” (JABOURIAN2) Tras el análisis expuesto hace unos instantes acerca del papel anticonvulsivante de los SRSIs, no nos sorprenderá esta posible acción antiepiléptica de los ADTs, pues es de sobra conocido que este grupo de fármacos, al igual que los ISRSs, actúan como potentes inhibidores de la recaptación de serotonina. Nada tiene de extraño, por tanto, que en nuestra búsqueda bibliográfica hayamos encontrado numerosas publicaciones, que sostienen que la imipramina y la cloimipramina actúan disminuyendo la convulsividad neuronal (BÚSQUD7). Entre toda esta bibliografía, cabe destacar afirmaciones tan categóricas como las de Sakakihara, Oka, Kubota y Ohashi: “It has been reported that imipramine is effective in absence and minor motor seizures, and its antiepeileptic effect is thought to be related to the inhibition of the presynaptic re-uptake of serotonin and norepinephrine. The basic effect of clomipramine is the same as that of imipramine except the inhibitory action of the clomipramine on serotonin re-uptake is 5 to 10 times more potent than that of the imipramine. It is implied that clomipramine may be use in the treatment of partial Paul, Layer, Skolnick y Nowack especifican más el modo de acción de estas sustancias, atribuyendo el papel antiepiléptico de la imipramina a su efecto sobre los receptores glutamatérgicos: “Chronic administration of either imipramine or electroconvulsive shock effected significant changes in the ligand binding properties of NMDA receptor complex in rat cortex […] These findings demonstrate that the ability of chronic antidepressant treatments to induce adaptive changes in the glycine and glutamate regulatory sites of the NMDA receptor is not specific, since it obtains in rats Por su parte, Yang y Kuo, en un reciente trabajo publicado en el 2002, matizan todavía más sus hallazgos y sostienen que la imipramina ejercería su papel antiepiléptico bloqueando los canales de Na+ en el receptor NMDA, acción que sería dosis dependiente: “Use-dependent block of Na+ channels plays a importantnt role in the action of many medications, including the anticonvulsivants phenytoin, carbamazepine and lamotrigine […] Imipramine has a diphenyl structural motif almost identical to that in carbamazepine (a dibenzazepine tricyclic compound), as well as a tertiary amine chain similar to that in many prototypical local anesthetics, and has also been reported to inhibit Na+ channels in a use-dependent fashion. We found that Alvarez-Rodriguez J. Antidepresivos y Epilepsia imipramine selectively binds to the inactivated rather than the resting Na+ channels. Moreover, imipramine rapidly blocks open Na+ channels, with a binding rate 70-fold faster that its binding to the inactivated channels” (YANG). 5. SEROTONINA Y EPILEPSIA
Hemos encontrado muchos trabajos en los que se alude al papel anticonvulsivante, no sólo de los fármacos serotoninérgicos, sino de la propia serotonnina. En efecto, existe una amplia línea de investigación en la que se postula el papel antiepiléptico de Yan, Jobe y Dailey se refieren a esta cuestión en los siguientes términos: “This study was designed to evaluate further the role of 5-hydroxytryptamine (5-HT) in regulating susceptibility and/or intensity of audiogenic seizures in genetically epilepsy- prone rats […] The present results coupled with earlier investigations support the hypothesis that 5-HT plays an anticonvulsant role in genetically epilepsy-prone rats” Parecido significado hay que conferir a las manifestaciones de Toczek et al cuando señalan: “Our findings of decreased 5HT1A receptor binding in the midbrain raphe, ipsilateral tthalamus, and the inferior region of the epileptogenic temporal lobe of patients with temporal lobe epilepsy suggest a role for 5-HT in the pathophysiology of En la misma línea, podríamos añadir todavía la conclusión de Salgado y Alkadhi: “These results suggest that serotonin, by activation of the 5-HT1A receptor subtype, may inhibit epileptiform activity in CA1 neurons of the rat brain slice preparation” 6. DISCUSIÓN
Existe, pues, una abundante bibliografía que niega el papel proconvulsivante de los fármacos serotoninérgicos y en la que, contrariamente, se postula que dichos fármacos, ya sean IRSs o ADTs, ejercen acción anticonvulsivante. P.C. Jobe sintetiza muy bien este punto en un trabajo publicado muy recientemente: “substantial progress has been made in reducing the adverse effect liability of the antidepressants. No longer is convulsive liability considered to stem from the therapeutic mechanisms of the anti- depressants. Rather, noradrenergic and serotonergic influences have demonstrable Alvarez-Rodriguez J. Antidepresivos y Epilepsia Esta información contrasta con la creencia, todavía muy extendida en Psiquiatría, de que estas sustancias son pro-convulsivantes. Efectivamente, en los manuales de Psiquiatría se sigue insistiendo sobre el hecho de que los ISRSs y los ADTs son fármacos que favorecen la convulsividad neuronal. De hecho la sorprendente información que hemos ido detallando a lo largo de este trabajo la extrajimos de publicaciones científicas procedentes de otros campos de las neurociencias distintos al puramente psiquiátrico, especialmente del terreno de la neurofisiología, la neuropsicofarmacoloigía y la epileptología. A este respecto, pues, existe una contradicción entre lo que se dice en Psiquiatría y en otros campos de las Neurociencias. El hecho de que cada vez sean más numerosos los trabajos favorables al papel antiepiléptico de los fármacos serotoninérgicos, inclina a pensar que éste es su verdadero papel con respecto a la convulsividad neuronal y que, por tanto, hay que desechar la falsa concepción que todavía mantienen los psiquiatras al respecto. Ello redundaría en un mejor y más adecuado enfoque terapéutico de los pacientes psiquiátricos que padecen además de epilepsia. Además facilitaría la integración de algunas manifestaciones psiquiátricas paroxísticas dentro del terreno de 7. CONCLUSIÓN
Existen numerosas investigaciones farmacológicas que apuntan a que los fármacos serotoninérgicos actúan como antiepilépticos. Dicha información refuerza nuestro planteamiento inicial de que algunos APs, cuando cursan determinados rasgos clínicos, han de ser considerados como crisis parciales sinples que responden bien al efecto anticonvulsivante de las drogas serotoninérgicas. Convendría diseñar ahora estudios científicos encaminados a verificar la validez de los datos obtenidos a través de las presentes revisiones bibliográficas. REFERENCIAS
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Source: http://nuevapsiquiatria.es/pdf/Antidepresivos_y_%20Epilepsia.pdf