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Aines-atualização

NSAID-induced gastrointestinal and cardiovascular injury
Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:611
Introdução-A incidência da UP vem diminuindo no mundo com a erradicação do HP e uso da terapia ácida
supressiva, mas continua sendo alta a prevalência, contribuindo para isso o uso de AAS em baixa dose e o
aumento do uso de AINEs. Ulceras são encontradas na endoscopia em 1/3 dos que usam AINEs regularmente
e a cada ano 1 a 2% desses pacientes desenvolvem úlcera sintomática e com complicações. Além dos riscos
gastro-intestinais, todos os AINEs tem potencial cardiovascular com exceção do naproxeno.
Evidências correntes indicam que o uso de drogas seletivas COX-2 e IBP apresentam uma melhor proteção
gástrica. Em pacientes com alto risco GI, o AAS deve ser feito com IBP. Nos últimos 12 meses vários avanços
aconteceram e novos derivados gastro-protetores aparece-ram.
Tipos de AINES e seus riscos cardiovasculares e GI
Um estudo recente espanhol confirmou que o risco de complicações GI varia de acordo com o tipo de AINES,
sua dosagem e numa avaliação de 9 outros estudos feitos entre 2000 e 2008 comparando AINES de curta
duração e de longa ou com liberação lenta, mostrou maior risco naqueles com maior meia vida. O risco relativo
de sangramento GI ou perfuração foi de 4,5 com AINEs tradicional e de 1,88 com o celecoxib, enquanto
rofecoxib aumentou o risco 4x comparado com o placebo usado na prevenção de adenomas. A toxicidade GI é
o resultado de 2 características farmacológicas: Exposição a droga e atividade COX-1. Tanto o seletivo COX-2
e o AINEs não-seletivo aumentam o risco de eventos cardiovasculares sugerindo que o mecanismo de
toxicidade cardiovascular não é só explicada pela COX-2. Num estudo randomizado de 23.504 pacientes com
Osteoartrite e AR, etoricoxib mostrou eficácia comparável e similar cardiovascular do diclonefaco, mas com
menor risco GI. Fatores incluindo a dose, duração do AINEs, risco cardiovascular e GI contribuem para a
magnitude dos efeitos colaterais dos AINEs.
Mecanismos da toxicidade GI dos AINEs
A citotoxicidade GI dos AINEs através da inibição da atividade enzimática COX está bem estabelecida.
Recentemente, outras vias independentes do COX tem sido investigadas. No Texas investigadores mostraram
que a citotoxicidade induzida pelos AINEs está relacionada em parte a sua habilidade de se ligar e romper
membranas celulares. In vitro, a exposição das células epiteliais gástricas a diferentes concentrações de AINEs
resultam em alteração da permeabilidade da membrana celular, com alterações profundas e rápidas da
morfologia celular e tamanho celular, sugerindo que o efeito citotóxico e sua ação biológica são mediadas pela
membrana e não são dependentes de COX. Estudos com ratos deficientes de mastócitos apresentam maior
risco de ulceração GI e obstrução pilórica quando expostos a um não seletivo como o piroxican. A reconstituição
dos mastócitos reverte essa susceptibilidade maior e parece que os mastócitos podem desempenhar um papel
importante no reparo do dano epitelial induzido pelo AINEs. .
O sistema renina-angiotensina pode também desempenhar no dano epitelial da mucosa GI induzido pelo AAS
em baixa dose. Pacientes tratados com IECA ou BRA e usando baixas doses de AAS tem menor risco de UP ou
sangramento.
Risco Gastro-Intestinal dos AINEs
AINEs causam lesão no estômago, delgado e colon. O risco colônico tem sido menos caracterizado, contudo o
uso da endoscopia com cápsula e enteroscopia com duplo balão aumentaram as evidências de lesão colônica,
sendo mais comum que inicialmente preconizado.
Fatores de Risco para complicações de AINEs
Os fatores de risco incluem idade avançada, evento prévio GI, doses altas de AINEs, uso concomitante de
anticoagulante ou corticóide e doença cardiovascular. AAS em baixa dose está associada com risco definido
de UP e sangramento, embora esse risco não esteja ainda bem quantificado, mas é dose-dependente. Numa
revisão de 48 estudos entre 1990 e 2009 o risco de sangramento GI com o AAS em dose baixa é 2 a 3x e
aumenta com a adição de outro AINEs (risco 3x maior) e naqueles com história prévia de UP (2,1x) ou
sangramento GI (4,4 a 8,7x). O uso concomitante de AAS com anticoagulante ou outro AINEs aumenta mais
ainda o risco.
Estudo feito com 87.680 mulheres usando AAS regular, pelo menos 325mg 2x por semana apresenta risco
relativo de 1,42 de sangramento GI comparado com mulheres sem uso de AAS. Um efeito dose-dependente foi
observado e a duração do uso da droga não aumenta o risco. O uso da menor dose possível de AAS pode
minimizar o risco, mas nunca será igual a 0. Dois estudos de meta-análise mostraram o sinergismo do AINEs
com o HP na formação de UP e sangramento. Recentemente Hart et al.mostrou que o HP poderia
desempenhar papel protetor nas erosões gástricas induzidas pelo AAS, o que pode ser explicado pela
destruição de células parietais causadas pelo HP e redução do estômago na produção de ácido e o ácido
funciona como co-fator junto com o AAS ou AINEs na produção das erosões. Um estudo recente no Japão
mostrou que mulheres com mais de 70 anos em uso de doses baixas de AAS apresentam risco maior de
formação de UP (odds ratio de 8,44) num período de tempo mais rápido que nos homens. Foi especulado que uma queda gradual dos hormônios sexuais na mulher pós-menopausa junto com a redução das defesas da mucosa gástrica seriam as responsáveis por esse aumento de risco. Estrategias para redução do risco cardiovascular e GI e uso de AINEs
Um estudo recente espanhol mostrou que a maior parte dos pacientes usando AINEs apresentam maior
prevalência de fatores de risco gastrointestinal e cardiovascular. Numa série de 3.265 patientes com
Osteoartrite, mais de 80% dos pacientes eram de grupo de risco GI e mais de 50% de risco cardiovascular
aumentado. Duas estratégias principais tem sido utilizadas para impedir o desenvolvimento de dano GI em
pacientes usando AINEs; co-terapia com alta dose de antagonista H2, uso de IBP, ou misoprostol, um análogo
sintético de prostaglandina ou a substituição de um AINEs tradicional por um inibidor seletivo de COX-2
Pacientes sem risco GI-Devem receber AINEs tradicionais.
Pacientes de risco GI-Podem receber AINEs com IBP ou misoprostol ou só o celecoxib.
Pacientes ditos de alto risco GI-São os portadores de UP sangrante prévia, uso concomitante de anti-
coagulantes, usar de preferência um inibidor seletivo de COX-2 com IBP parece ser o mais indicado. E
nesses pacientes avaliar HP e naqueles HP (+) erradicar a bactéria.
Pacientes com alto risco cardiovascular, mas com baixo risco GI-Usar naproxeno com IBP/Misoprostol.
Pacientes com alto risco tanto GI como cardiovascular-Considerar terapia com AINEs tradicional com IBP
ou famotidina ou celecoxib com IBP ou famotidina. Embora inibidor seletivo de COX-2 associado com IBP seja
a associação mais promissora na proteção GI, menos de 50% de pacientes de alto risco GI utilizam a
associação. Estratégias adicionais devem ser estudadas para a educação da população e da classe médica.
Pacientes com baixo ou médio risco gastrointestinal-Não fica claro se é melhor fazer só um inibidor
seletivo de COX-2 ou usar um não seletivo com IBP.
Esses estudos não falam dos eventos adversos após o duodeno e para essa melhor avaliação do delgado e
cólon, um estudo multicêntrico foi feito em 196 centros em 32 países usando 4.484 pacientes com osteoartrite
ou AR por 6 meses usando celecoxib 200mg 12/12h ou diclofenaco liberação lenta 75mg 12/12h + Omeprazol
20mg/dia. O objetivo era avaliar sangramento GI ou perfuração ou estenose pilórica e anemia incluindo pela
primeira vez, delgado e cólon. O uso isolado de celecoxib teve menos complicações comparando com o grupo
usando diclofenaco e omeprazol (0,9% x 3,8%) e apresentaram também menos dano ao tubo digestivo (10
eventos x 81 eventos). Essa diferença foi relacionada principalmente a presença de anemia. Mais úlceras
sintomáticas foram encontradas no grupo diclofenaco-omeprazol (11x 5). O estudo não pode ser extrapolado
para longo prazo, já que o trabalho foi só por 6 meses. Interessante foi acrescentar anemia no objetivo primário
do trabalho, permitindo perceber complicações mesmo em pacientes assintomáticos.
Num estudo duplo-cego recente usando 880 pacientes com osteoartrite ou AR com mínimos fatores de risco os
pacientes receberam 100mg 12/12h de celecoxib ou diclofenaco 50mg 12/12h. A incidência de UG foi bem
menor usando celecoxib comparando com o diclofenaco(0,5% x 3,6%) em 3 meses.
Terapia com antagonista H2 na prevenção de UP
Com alguns trabalhos tem sugerido interação do clopidrogel com IBP, uma outra opção seria o uso de
antagonista H2. A famotidina já foi demonstrado reduzir o risco de UD, mas não UG em pacientes usando
AINEs. O recente estudo FAMOUS usando famotidina 20mg 2x por dia reduziu esofagite, UG e UD em 80% em
pacientes usando AAS comparado com placebo. Nenhum paciente com HP usando famotidina desenvolveu
UP e não houve interação com o clopidrogel. Em contraste, outro estudo usando AAS em grupo de alto risco
GI comparando famotidina 40mg 2x e pantoprazol 20mg 1x mostrou melhor resposta com o IBP. A UP
sangrante ou recorrente ocorreu em 20% x 0% e sangramento GI (7,7% x 0%).
Continuação do AINEs pós terapia endoscópica em HDA
Se AAS em baixa dose deve ser mantido após UP sangrante tratado pela endoscopia é assunto controverso.
Num trabalho randomizado recente o retorno do AAS aumentou o risco de sangramento em 30 dias (10% x
5%) mas reduziu potencialmente a mortalidade geral (1% x 10%). São necessários mais estudos para
confirmar esses achados. Considerar com isso o uso de AAS com IBP 3 a 5 dias após a terapia endoscópica
por sangramento GI até porque o efeito do AAS dura por volta de 7 dias e continua a conferir proteção
cardiovascular. Estudos futuros vão definir melhor esse ponto.
Interação entre anti-plaquetários e IBP
Um consenso Americano recomenda o uso combinado de AAS + clopidrogel com IBP profilático para reduzir
risco de sangramento GI. Recentemente, alguns mas não todos os estudos observacionais mostraram que os
IBP podem reduzir a eficácia do clopidrogel levando a risco maior de eventos cardiovasculares. (odds ratio
1.251.5). Clopidogrel é uma pró-droga que é metabolizada pelas enzimas do citocromo P-450 e foi sugerido
que os IBP competem com essa enzima, CYP2C19, levando a menor inibição plaquetária e aumento do risco
de IAM e trombose de stents nas coronárias.
O uso de IBP tem sido associado ao risco de morte ou re-hospitalização devido a síndrome coronariana aguda.
O FDA e o EMEA (agência européia) tem sugerido evitar IBP em pacientes que usam clopidrogel. Essa
recomendação não apresenta respaldo em um trabalho usando omeprazol x placebo em pacientes usando
AAS e clopidrogel, com risco cardiovascular semelhante e muito menor risco de complicações GI. Outro
grande estudo observacional também não achou risco cardiovascular maior e sim benefício por menor
quantidade de sangramento GI.
Na prática clinica quando tivermos que usar clopidrogel e IBP em pacientes com alto risco de trombose
coronariana, uma estratégia para diminuir essas interações seria fazer as drogas em horas diferentes do dia.
Como o IBP e clopidrogel apresentam meia vida curta de 1 a 2 horas e 4 a 6 hs respectivamente, a separação
de 12 a 15 horas entre eles teoricamente deveria impedir essa competição no metabolismo da CYP e evitar efeitos desagradáveis. A sugestão é usar IBP antes do café da manhã e clopidrogel após os jantar. Não existem trabalhos que sugiram ser um IBP melhor que o outro, pensando nesses efeitos colaterais e com isso não vale a pena trocar um IBP por outro. Outra alternativa seria o uso da famotidina em vez do IBP, mas os estudos da sua eficácia ainda são discutíveis, ainda mais para UG. Novos derivados gastro-protetores para impedir dano Gastro-Intestinal
Algumas novas drogas promissoras estão sendo avaliadas como a fosfatidilcolina-transdermica e derivados do
óxido nítrico inibidores da COX tem demonstrado uma resposta favorável. Em alguns mas não todos os
pacientes. Um derivado de sulfito de hidrogênio liberador de AINEs tem efeito similar ao AINEs e baixa
toxicidade GI. O efeito citoprotetor da rebamipide é superior ao placebo na prevenção da lesão de mucosa
causada pelo diclofenaco.
Conclusão
O conhecimento sobre AINEs levando a lesão no estômago, delgado e cólon vem aumentando e terapias tem
sido sugeridos na sua prevenção. Guidelines recomendam a seleção do AINEs avaliando risco GI e
cardiovascular do tratamento. As complicações GI pelo AINEs em pacientes de alto risco, são causadas pelo
uso concomitante do AAS, ou múltiplos AINEs e a falha de identificar pacientes de alto risco e a baixa utilização
de agentes gastro-protetores em pacientes de alto risco (uso de IBP e erradicação do HP em pacientes com UP
prévia). O uso da famotidina parece uma alternativa similar ao IBP, com menor eficiência. Um novo
mecanismo de lesão causada pelo AINEs foi sugerido e o modo da prevenção do tubo digestivo com o uso de
AINEs está sob investigação. As evidências não confirmam a conclusão que o IBP diminui a eficácia do
clopidrogel e maiores estudos tem sido sugeridos para confirmar essa associação em potencial.
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Source: http://www.pror.com.br/arquivos/AINEs-Atualizacao.pdf

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