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N° 49 – Mai 2005
Actualités en Pharmacovigilance
Rédigé chaque mois par Jean-Louis IMBS
Le centre a pour mission de répondre à vos questions sur les médicaments (bon usage, effets
indésirables, modifications de posologies ou d’indications, interactions, risques pendant la « ligne directe :16 480 (ou 03.88.11.64.80) grossesse, l’allaitement ou selon d’autres terrains ou 17 056 (ou 03.88.11.67.68 poste 17 056) notifications d’effets indésirables
médicamenteux y sont reçues et analysées. La loi
Messagerie de l’hôpital : AltM, ImbsJL, LatesS, rend obligatoire la notification des effets indésirables graves ou nouveaux au Centre Régional de Pharmacovigilance. (voir, r : echange/pharmacovigilance/pvinfo pour réseau HUS)
Les liens hypertexte sont en rouge: __@__ et un clic de souris sur ces liens
permet d’accéder directement au site internet ou au paragraphe concerné.
DANS CE NUMERO :
Andrologie
Androcur® dans la réduction des pulsions sexuelles Cardiologie
Aspirine en prévention primaire cardio-vasculaire : les femmes diffèrent des hommes Test d’effort sous dipyridamole et xanthines Gynécologie
Infectiologie
Réduction de l’absorption digestive des quinolones par les pansements gastriques Neurologie
Un effet secondaire de la ceftriaxone, bénéfique pour la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ? Ophtalmologie
Pharmacologie
Fonction rénale et formule de Cockroft : quelle précision ? clinique
Pneumologie
Viagra® dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) Rhumatologie
Avis sur les COXIBs du comité d’experts de la FDA
Remarques : Les disciplines médicales sont rangées par ordre alphabétique.
A ANDROLOGIE

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ANDROCUR® DANS LA REDUCTION DES PULSIONS SEXUELLES

L’Androcur® (cyprotérone, laboratoires Schering) est indiqué depuis 1980 dans le
traitement palliatif du cancer de la prostate et dans les hirsutismes féminins majeurs. C’est un
antiandrogène entrant en compétition avec les androgènes et inhibant leur liaison au récepteur
cytosolique de la testostérone. Un effet central s’ajoute à cette action périphérique :
l’inhibition de la sécrétion de gonadolibérine et donc de testostérone.
Une extension d’indication pour les réductions des pulsions sexuelles dans les paraphilies
vient de lui être accordée. Une décision pluridisciplinaire de mise sous traitement est
nécessaire, associant par exemple psychiatre, psychothérapeute et endocrinologue. Le détail
des études analysées pour cette extension d’indication est donnée dans un rapport public
d’évaluation (RAPPE) disponible sur le site de l’Afssaps :

C CARDIOLOGIE

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ASPIRINE EN PREVENTION PRIMAIRE CARDIO-VASCULAIRE : LES FEMMES
DIFFERENT DES HOMMES

Ce que nous comprenons de l’efficacité de l’aspirine pour la prévention primaire des
accidents cardio-vasculaires dépend principalement des résultats de deux études pharmaco-
épidémiologiques : la Physicians’Health Study (New Engl. J. Med. 1989, 321: 129-35) qui, de
1982 à 1988, a inclus 22 000 médecins de sexe masculin âgés de 40 à 84 ans (moyenne : 53
ans) suivis pendant 10 ans en moyenne (de 8 à 11) et prenant 325 mg d’aspirine tous les deux
jours (ou un placebo) ; la Womens’s Health Study (New Engl. J. Med. 2005, 352: 1293-304)
portant sur 40 000 femmes recrutées de 1993 à 2004, âgées de 45 à 89 ans (moyenne : 54 ans)
et prenant 100 mg d’aspirine tous les 2 jours (ou un placebo) pendant 5 ans en moyenne.
Sous placebo, le risque d’infarctus du myocarde est de 97 pour 100.000 année/personne chez
les femmes et de 439 pour 100.000 année/personne chez les hommes ; celui d’AVC de 134 et
de 179.
Chez les femmes sous aspirine, le risque d’AVC a été réduit de 17% par rapport au groupe
placebo (risque relatif : 0,83 ; IC 95% : 0,69 – 0,99). Le risque d’infarctus du myocarde n’est
en revanche pas modifié (RR : 0,95 ; intervalle de confiance à 95% : 0,74 – 1,22). Malgré la
faible dose d’aspirine utilisée, les hémorragies gastro-intestinales nécessitant une transfusion
ont été plus fréquentes (RR : 1,40 ; IC95% : 1,07 – 1,83).
Chez les hommes sous aspirine, les résultats étaient symétriquement opposés : réduction
significative par rapport au placebo des infarctus du myocarde sans modification du taux des
AVC.
Pourquoi ? Un éditorial discute les hypothèses1. Elles ne manquent pas !
1. LEVIN RI, The puzzle of aspirin and sex. New Engl. J. Med. 2005, 352: 1366-8.

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TEST D’EFFORT SOUS DIPYRIDAMOLE ET XANTHINES

En injection intraveineuse, le dipyridamole a comme seule indication le diagnostic
d’ischémie myocardique lors d’un test d’effort électrocardiographique accompagné ou non
d’une scintigraphie. Par son activité vasodilatatrice, la Persantine® (laboratoires Boehringer
Ingelheim) peut démasquer une ischémie myocardique en provoquant un vol coronaire : le
débit coronarien augmente dans les lits vasculaires sains aux dépens des territoires ischémiés
situés en amont d’une sténose athéromateuse que l’effet pharmacologique ne peut
évidemment pas dilater.
Un résultat faussement négatif peut se produire en cas de prise concomitante de dérivés
xanthiques : la théophylline, la théine ou la caféine inhibent l’action vasodilatatrice du
dipyridamole. Sachant que chez les métaboliseurs lents représentant 3 à 5% de la population,
la demi-vie d’élimination de la caféine est allongée, il ne faut consommer ni café, ni thé, ni
cola ou chocolat pendant les 24 h précédant le test et avoir interrompu la théophylline pendant
cinq jours.
G GYNECOLOGIE

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STEATOSE HEPATIQUE ET TAMOXIFENE

L’obésité compliquée de syndrome métabolique peut s’associer à une stéatose hépatique
susceptible d’évoluer vers une cirrhose non alcoolique. Une étude récente1 suggère qu’un
traitement prolongé par le tamoxifène (testé dans la prévention des cancers du sein chez des
femmes à risque élevé) favorise l’apparition d’une hépatite stéatosique non alcoolique en cas
d’association avec une surcharge pondérale et d’autres signes de syndrome métabolique. Ce
résultat corrobore celui de Nishino et al. (Am. J. Roentgenol. 2003, 180: 129-34) observant
que le tamoxifène (par ex. Nolvadex®) peut induire une stéatose hépatique.
1. BRUNO S. et al. Incidence and risk factors for non-alcoholic steatohepatitis : prospective study of 5408 women enrolled in italian tamoxifen chemoprevention trial. Br. Med. J. 2005, 330: 932-5. I INFECTIOLOGIE

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REDUCTION DE L’ABSORPTION DIGESTIVE DES QUINOLONES PAR LES
PANSEMENTS GASTRIQUES

L’ofloxacine ou Oflocet®, et naturellement son isomère actif la lévofloxacine ou Tavanic®,
utilisés par voie orale, peuvent voir leur absorption digestive dangereusement diminuée en cas
de co-administration orale de sels de fer, de magnésium, d’aluminium ou de calcium. Les
monographies de ces quinolones précisent que les topiques gastro-intestinaux doivent être pris
à distance (4 heures) de la prise de l’antibiotique.
Une étude récente, aux Etats Unis, constate qu’une telle co-administration survient dans ¾ des
prescriptions de lévofloxacine qui représentaient plus de 90% des fluoroquinolones
administrées dans cet hôpital. La réduction de l’absorption de l’antibiotique par la prise
simultanée de sels minéraux comportant des cations à 2 (Ca++, Al++, Mg++) ou 3 valences (Fe+++) peut mener à des échecs thérapeutiques et favoriser l’apparition d’antibiorésistance. 1. Infection Control and Hospital Epidemiology, 2005, 26 : 93-99. N NEUROLOGIE

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UN EFFET SECONDAIRE DE LA CEFTRIAXONE, BENEFIQUE POUR LA
SCLEROSE LATERALE AMYOTROPHIQUE (SLA) ?

L’un des mécanismes probables à l’origine de la SLA est une mutation menant à une
surcharge neuronale toxique en glutamate (due à un déficit en transporteur de ce
neuromédiateur excitateur). Grâce à des cultures d’astroglie et à un modèle animal de SLA,
J.D. Rothstein et coll.1 ont pu démontrer qu’un antibiotique de la famille des bêta-lactames, la
ceftriaxone (ou Rocéphine®) augmentait l’expression d’un transporteur du glutamate et
réduisait ainsi le risque de neurotoxicité par excès de glutamate dans les synapses.
Reste à passer aux essais cliniques des bêta-lactames dans la SLA !
1. ROTHSTEIN JD. et al. Bêta-lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing transporter expression. Nature 2005, 433: 73-7. O OPHTALMOLOGIE

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VIAGRA® ET ŒIL

Outre un risque de baisse tensionnelle brutale pouvant majorer une ischémie myocardique
s’il est pris en association avec des dérivés nitrés ou des donneurs de NO, le sildénafil
entraîne des troubles de la vision, apparemment dose-dépendants. Ils ont été rattachés à
l’inhibition de la phosphodiestérase du type 5 (PDE 5), non seulement localisés dans les corps
caverneux mais aussi dans la rétine.
De nouveaux cas de neuropathie optique ischémique viennent d’être décrits après prise de
Viagra®1. Leur rareté peut faire évoquer qu’il s’agit de patients présentant des troubles
génétiques des phosphodiestérases rétiniennes. Leur gravité implique évidemment l’arrêt du
traitement. Jusqu’à plus amples informations, la même précaution s’applique aux autres
médicaments des troubles de l’érection inhibiteurs de la PDE 5 (tadalafil ou Cialis®,
vardenafil ou Levitra®).
1. POMERANZ HD. et al. Non arteritic ischemic optic neuropathy developing soon after dose of sildenafil. Neuro-ophtalmol. 2005, 25: 9-13. P PHARMACOLOGIE CLINIQUE

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FONCTION RENALE ET FORMULE DE COCKROFT : QUELLE PRECISION ?

L’évaluation du taux de filtration glomérulaire est essentielle pour adapter à l’état de la
fonction rénale la posologie des médicaments (ou de leurs métabolites) éliminés par le rein sous
forme active. Le taux de créatinine plasmatique peut être trompeur car il est, entre autres,
fonction de la masse musculaire : chez une personne âgée et amaigrie, le taux de créatinine
plasmatique pourra rester normal malgré une insuffisance rénale importante.
L’usage de la formule de Cockroft (voir la rubrique « informations supplémentaires », à la fin
du bulletin) prenant en compte ce taux de créatinine en fonction de l’âge, du poids et du sexe
est devenu courant pour répondre à cette situation. Bon nombre de laboratoires d’analyses en
donnent systématiquement le résultat en rendant les valeurs de créatinine plasmatique.
Ce n’est qu’une appréciation relativement grossière de la fonction rénale suffisante pour
orienter le choix de posologies de médicaments éliminés sous forme active par le rein ou pour
respecter une contre-indication à leur prise en cas d’insuffisance rénale sévère. Lorsqu’il s’agit
de suivre l’évolution de la fonction rénale en cas de néphropathie, plus de précautions doivent
être prises. La référence pour la mesure du débit de filtration glomérulaire est la clairance de
l’inuline (pratiquement abandonnée en raison du risque de choc anaphylactique) ou d’isotopes
perfusés par voie i.v. (réalisée en milieu très spécialisé).
La clairance de la créatinine endogène, mesurée à partir d’un recueil des urines de durée
précise, est généralement acceptée, bien que la créatinine soit non seulement filtrée par le
glomérule mais aussi sécrétée par les tubules. De plus, il est important de préciser la méthode
de dosage utilisée car les techniques enzymatiques donnent des résultats inférieurs aux
techniques colorimétriques.
Une équation a été développée à partir de la mesure de la clairance du 125I-iodothalamate : la
formule MDRD1 , dont le résultat doit être rapporté à 1,73 m2 de surface corporelle à partir du
poids et de la taille du sujet, serait plus précise que la formule de Cockroft. Ces deux formules,
Cockroft et MDRD, perdent beaucoup de leur précision chez les obèses et chez l’enfant de
moins de 13 ans. Chez ce dernier, entre 2 et 13 ans, la formule de Schwartz évalue la clairance
de la créatinine en fonction de la taille.
En somme, si les différentes formules disponibles ne permettent pas de suivre avec précision
l’évolution d‘une néphropathie, les informations données par la formule de Cockroft sont
parfaitement suffisantes pour adapter les posologies à l’état de la fonction rénale.
1. « Modification of the Diet in Renal Disease (ou MDRD) » : clairance de la créatinine exprimée en ml/min/1,73 m2 : 186 x (créatinine en mg/dl) - 1,154 x (âge en années) – 0,203 affecté d’un facteur de 0,742 chez la femme et de 1,2 chez les afro-américains. Réf. : National Kidney Foundation. Clinical practice guidelines for chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2003, 39(supl. 1): S1-S266. P PNEUMOLOGIE

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VIAGRA® DANS LE TRAITEMENT DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE
PULMONAIRE (HTAP)

L’action vasodilatatrice du sildénafil provoquée par l’inhibition de la phosphodiestérase 5 peut
avoir d’autre intérêt que la promotion de l’érection masculine. A raison de 3 x 20 mg par jour,
sous la dénomination de Revatio® (laboratoires Pfizer), le sildénafil a reçu de la Commission
européenne un statut de médicament orphelin indiqué dans le traitement de l’HTAP.
Un nouveau mécanisme d’action vient ainsi s’ajouter à l’arsenal thérapeutique récemment
constitué pour le traitement de cette affection grave : la prostacycline ou ses dérivés (Flolan®
ou époprosténol depuis 1998 ; Remodulin® ou trepravinil ; Ventavis® ou iloprost, en 2003) ,
inhibiteurs des récepteurs des endothélines (Tracleer® ou bosentan en 2002). Il sera important
de savoir si ces trois mécanismes d’action peuvent s’additionner pour une meilleure efficacité
thérapeutique, et ceci sans danger.
R RHUMATOLOGIE

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AVIS DU COMITE D’EXPERTS DE LA FDA SUR LES COXIBs

Les 32 membres du comité réuni par la FDA en séance publique ont reconnu à l’unanimité
que le rofécoxib, le célécoxib et la valdécoxib majoraient de façon significative le risque
d’AVC et d’ischémie aiguë du myocarde. Deux autres points ont été discutés : ce risque
cardio-vasculaire est-il commun et identique pour tous les COXIBs, autrement dit, est-ce un
effet de classe, ou un risque particulièrement marqué pour le rofécoxib ? Ne faut-il pas revoir
les données, et les compléter, concernant la tolérance cardio-vasculaire des AINS dits
conventionnels ?
De nombreux membres du comité ont indiqué qu’ils ne recommandaient pas l’accord d’AMM
pour de nouveaux COXIBs. A l’unanimité moins 1 voix, ils ont voté en faveur du maintien du
célécoxib sur le marché. Dix sept d’entre eux (contre 15) se sont déclarés en faveur de la
remise sur le marché du rofecoxib1.
1. OKIE S. Raising the safety bar. The FDA’s coxib meeting. New Engl. J. Med. 2005, 352: 1283-5.
________________________________________________________________ INFORMATIONS SUPPLEMENTAIRES

Pour plus d’informations vous pouvez aller :
- sur le site Internet de AFSSAPS : où se trouvent tous les
communiqués de presse, lettres aux prescripteurs et autres publications de l’Agence. Vous pouvez accéder directement aux bulletins de l'Agence : Vigilances, Pharmacovigilance
et Hémovigilance sur :
- sur le site de l’Agence du Médicament Européenne (EMEA) :
- sur le site de la FDA- sur le site de l’AFSSA :
Abréviations et glossaire
AFSSA = Agence Française de Sécurité Sanitaire des aliments
AFSSAPS = Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé
AMM = Autorisation de mise sur le marché, accordée par le Directeur général de l'AFSSAPS après avis de la commission
ANAES = Agence nationale d'accréditation et d'évaluation en santé
ASMR = Amélioration du service médical rendu
ATU = Autorisations Temporaires d’Utilisation. Ces ATU fixent les règles d’utilisation de médicaments avant leur
Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et apportant un progrès thérapeutique majeur au traitement des maladies
graves ou rares. L’ATU est soit nominative pour un patient ou porte sur une cohorte de patients et est alors délivrée
après avis de la commission d’AMM quand l’efficacité et la sécurité du médicament sont fortement présumées.
CPMP = Committee for Proprietary Medicinal Products = Comité des spécialités Pharmaceutiques de l’Agence du
CRPV = Centres régionaux de pharmacovigilance
DGS = Direction générale de la Santé (en France)
EMEA = European Agency for the Evaluation of Medical Products = Agence Européenne d’évaluation des Médicaments
FDA = Food and Drug Administration (Etats-Unis)

Formule de Cockroft : Clairance de la créatinine endogène calculée selon Cockroft :
Chez l'homme : (140 - âge) x poids en kg
Clcréatinine en ml/min = ________________________________ Chez la femme, corriger en multipliant le résultat par 0,85
Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier sa valeur par 8,8

IC = Intervalle de confiance à 95%. L'intervalle encadré par les deux valeurs mentionnées regroupe 95% des valeurs
expérimentales. S'il ne couvre pas la valeur 1 (identité), la valeur du RR ou de l'OR est statistiquement significative à p < 0,05. Index thérapeutique = Rapport entre les doses (ou les concentrations plasmatiques) efficaces (ou thérapeutiques) et les
doses (ou les concentrations plasmatiques) non tolérées (ou toxiques). OR = Odds Ratio ou rapport des cotes. L'interprétation de sa valeur est identique à celle du RR.
RCP = Résumé des Caractéristiques du Produit (figurant dans la monographie du dictionnaire Vidal et devant être remis
intégralement au prescripteur, lors de la visite médicale par la firme pharmaceutique). RR = Risque relatif. Dire qu'un risque relatif est de 2 signifie que le traitement étudié entraîne deux fois plus le risque étudié
que le traitement choisi comme référence. S'il est égal à 1, cela revient à dire qu'il n'y a pas de différence entre les deux thérapeutiques comparées. S'il est de 0,50, le risque étudié est de moitié moindre que pour la référence. Si vous connaissez des étudiants en médecine ou des professionnels de santé qui souhaitent recevoir le bulletin par courrier électronique, merci de le signaler au Centre régional de pharmacovigilance par ma

Source: http://www.centres-pharmacovigilance.net/strasbourg/pv49/PVINFO49.pdf