01. comit. cien.

Trastornos hepáticos inducidos
por psicofármacos
Carlos A. Lamela
Médico Psiquiatra. Director CIDEPP (Centro Integral de Psiquiatría y Psicología). Secretario del Capítulo de Psicofarmacología de APSA Vicepresidente de APNA (Asociación de Psicofarmacología y Neurociencia Argentina) Alvarez Jonte 139. Ramos Mejía. Pcia. de Buenos Aires. Int. Pagano 2848. Moreno Pcia. de Buenos Aires. Tel/fax: 0237-4625268. Introducción
Comenzaré haciendo una breve revisión del rol
del hígado en el metabolismo de los fármacos para
Desde la década del ´50, con la aparición de los luego ver cuáles son los posibles mecanismos impli-
primeros psicofármacos, hasta la actualidad, el
cados en la hepatotoxicidad.
tratamiento de las enfermedades mentales se
El hígado es el responsable de la concentración y
vio modificado profundamente. El tratamiento far-
metabolización de la mayoría de las drogas y toxi-
macológico de los trastornos mentales, es hoy, gra-
nas que ingresan al organismo. Estos compuestos
cias al numeroso arsenal de drogas con que conta-
son procesados por una variedad de enzimas solu-
mos, uno de los pilares de la terapéutica.
bles y de membrana, especialmente vinculadas al
La continua investigación, y la consiguiente apa-
retículo endoplasmático. Cada droga posee su vía
rición de nuevas drogas a disposición del médico, se
enzimática específica de biotransformación, involu-
han ido incrementando en forma exponencial.
crando uno o más sistemas. Los cuatro grandes ti-
Acompañando al obvio beneficio que esto implicó,
pos de productos que pueden derivar del metabolis-
también ha ido aumentando la aparición de nuevos
mo de los fármacos son:
y variados efectos adversos. El médico debe estar
– los metabolitos inactivos (la mayor parte de las
atento para el reconocimiento temprano, y el trata-
miento de dichas situaciones.
– los metabolitos con actividad farmacológica
Más que nunca, el precepto hipocrático “primun
(igual, mayor o menor que el fármaco original),
non nocere” hoy está vigente.
– una droga activa a partir de la administración de
Entre los efectos adversos que producen los psico-
una prodroga, y por último
fármacos, debemos estar atentos a la posible apari-
– un metabolito tóxico(16).
ción de cuadros de hepatotoxicidad. De hecho, la he-
Este último punto, es el que considero importante
patotoxicidad es la primera causa de retiro del mer-
y el que desarrollaré en este artículo.
cado de una droga ya aprobada.
La mayoría de las drogas y toxinas son filtradas
En los EE.UU. las reacciones adversas hepáticas re-
por el riñón o excretadas por la bilis; ambos meca-
presentan más del 50% de los casos de insuficiencia
nismos requieren que las drogas sean hidrosolu-
hepática aguda, y más del 75% de las reacciones hepá-
bles. La mayoría de las drogas que se absorben en
ticas idiosincrásicas culminan en transplante hepático
el tracto GI son liposolubles, pero son transforma-
o muerte(11). Como estos cuadros pueden estar causa-
das en hidrosolubles por el metabolismo hepático.
dos por un número elevado de drogas y por una mul-
Los procesos hepáticos de metabolización de dro-
tiplicidad de mecanismos, es necesario un alto índice
gas son las oxidaciones, reducciones, hidrólisis y la
de sospecha para su diagnóstico temprano.
conjugación. Estos procesos enzimáticos son agru-
Resumen
El incremento en el desarrollo y prescripción de nuevos psicofármacos en el tratamiento de las enfermedades mentales, trajo
aparejado también el incremento de nuevos y más frecuentes efectos adversos. La hepatotoxicidad producida por drogas, espe-
cialmente las reacciones idiosincrásicas, debe ser sospechada y detectada a tiempo, debido a su carácter impredecible y severo.
Se revisa el rol del hígado en la metabolización de los fármacos, los distintos mecanismos de hepatotoxicidad de los princi-
pales grupos psicofarmacológicos, y las características clínicas d estos cuadros.
Palabras clave: Psicofármacos – Hepatotoxicidad – Trastorno hepático inducido por drogas
DRUG-INDUCED LIVER DISEASE
Summary
The increase in the research, development and prescription of new psychotropic drugs used to treat mental illness, generated new
and more frequent side effects. Drug-induced hepatotoxicity, in particular the idiosyncratic reactions, should be anticipated and
diagnosed at an early stage due to their sudden and severe effects. We analyze the role of the liver in the drug metabolism, the dif-
ferent mechanisms of drug-induced hepatotoxicity of the main psychotropic drugs groups, and their clinical features.
Key words: Psychotropic agents – Hepatotoxicity – Drug-induced liver
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2005, Vol. XVI: 29-34
Los factores que alteran la acti-
vidad de estas enzimas tienen la
capacidad potencial de incremen-
tar la toxicidad de un compuesto,
ya sea por disminuir su conversión
en un metabolito no tóxico, o por
incrementar su conversión en un
metabolito tóxico. Algunos ejem-
plos de los factores que alteran los
sistemas citocromales son:
• La dieta: inductores del CY-
P1A2 (verduras crucíferas, carnes
asadas); inhibidores del CYP3A (ju-
go de pomelo).
• Conjugación
• La desnutrición: la actividad ci-
• Oxidorreducción
tocromal es afectada por la ingesta
de proteínas y por el grado de des-
• Hidrólisis
nutrición. Además se reduce la dis-
ponibilidad del glutation, resultan-
do en una disminuida protección
frente a metabolitos tóxicos.
• La ingesta crónica de alcohol
Más liposoluble
(por el mismo mecanismo que la
Más hidrosoluble
desnutrición).
Menor distribución (limitada a la sangre) • La presencia de otras drogas: in-
ductores e inhibidores enzimáti-
cos. La inhibición enzimática pue-
de revestir importancia clínica
pados en las llamadas reacciones de fase I y II.
cuando no hay vías metabólicas al-
Fase I: en estas reacciones, un grupo polar se
ternativas para una droga potencialmente tóxica.
agrega al compuesto lipofílico por oxidación, re-
• La edad: En los niños se pueden observar reaccio-
ducción, o hidrólisis para facilitar su hidrosolubili-
nes adversas por inmadurez de los sistemas de deto-
dad. Este grupo de reacciones es catalizado predo-
xificación de drogas (salicilatos y valproato) y, en los
minantemente por la superfamilia de citocromos
ancianos, por la convergencia de dos importantes
(CYP) (Cuadro 1). La mayoría de los CYP se encuen-
factores (la disminución de la actividad de los CYP y
tran localizados en el retículo endoplasmático o en
la disminución en la producción de albúmina), que
el lado citoplasmático de la membrana. Hay aproxi-
incrementan la disponibilidad de droga libre para ser
madamente 30 isoformas agrupadas en 10 familias.
metabolizada.
Las familias 4 a 10 están altamente especializadas
• Los factores genéticos: el 1% de la población posee
en el metabolismo de compuestos endógenos, y no
polimorfismo genético que afecta a las enzimas CYP
son inducibles por compuestos exógenos. Las otras
(aumenta o inhibe su acción). Esto ha sido bien estu-
3 familias (CYP 1, 2 y 3) son las más importantes
diado en las subfamilias CYP2E1 (que metaboliza el
para la metabolización hepática de drogas exógenas
alcohol) y CYP2D6 (que es responsable de la metabo-
y toxinas.
lización de muchas drogas) Esta variabilidad genéti-
ca podría explicar algunas reaccio-
nes de hipersensibilidad a drogas
específicas.
Tipos de hepatotoxicidad
• Trastornos hepáticos subyacen-
tes: dependiendo del tipo y severi-
dad del trastorno hepático, las en-
Hepatotoxicidad
zimas pueden estar sin alteración,
intrínseca
reducidas o muy reducidas(9).
Mecanismos de la
hepatotoxicidad por fármacos
Hipersensibilidad
hepatocelular
La mayoría de los cuadros he-
patotóxicos por drogas conduce a
Reacciones
la necrosis del hepatocito; en me-
idiosincráticas
nor proporción puede producirse
daño en los conductos biliares o
canalículos (colestasis), daño en
Metabólicas
las células endoteliales vasculares
(trastornos venooclusivos), o por
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2005, Vol. XVI
Trastornos hepáticos inducidos por psicofármacos Reacciones hepáticas idiosincráticas y células afectadas (10)
Tipo de reacción
Efecto sobre la célula
Ejemplos de drogas
Efecto directo o por producción de un complejo droga-enzima que conduce a disfunción celular, alteración de la membrana, respuesta citolíticas mediadas por células T.
El complejo droga-enzima en la superficie celular, produce la inducción de respuestas Ig E.
Alteración de la cadena respiratoria mitocondrial,oxidación, que conduce a la acidosis láctica y acumulación de triglicéridos.
Cocaína, ácido nicotínico, anfetaminas.
Lesión citoplasmática e injuria canalicular, daño último, pueden observarse patrones mixtos de le-
grupo anterior, una característica típica que es la
impredecibilidad. Presentan un patrón específico de
Como muestra el Cuadro 2 la hepatotoxicidad por
lesión, para cada droga o clase de droga. Tienen un
drogas se divide en intrínsecas y reacciones idiosin-
período de latencia variable, entre 5 a 90 días, y son
cráticas.
frecuentemente fatales si se continúa con la admi-
nistración del fármaco. Si la droga es readministra-
da, la aparición de la reaacción presenta una corta
Hepatotoxicidad intrínseca
latencia.
(toxicidad directa de la droga)
Este es el tipo de reacción que debemos siempre
sospechar, estar alertas ante la aparición de sintoma-
Es una hepatitis tóxica, producida por hepatotoxi-
tología que pueda hacer pensar en el comienzo de un
nas que llevan a la necrosis del hepatocito (el com-
cuadro de toxicidad hepática (veremos más adelante
puesto químico en sí mismo, o uno de sus metaboli-
la presentación clínica). Recordemos nuevamente
tos, interactúa con uno o más de los constituyentes
que se dan de una manera impredecible en algunos
celulares, produciendo una secuencia de eventos que
pacientes, utilizando un fármaco que generalmente
finaliza con la muerte celular). Es dosis dependiente,
no produce esta reacción y en la dosis indicada. La
y presenta un período de latencia corto y constante
Tabla 1 muestra el mecanismo de hepatotoxicidad
para todas las personas. En el hepatograma, las tran-
intrínseca involucrado en los distintos tipos de le-
saminasas están típicamente aumentadas (8 a 500
sión producida por psicofármacos.
veces los valores normales), y la fosfatasa alcalina au-
Las reacciones idiosincráticas se dividen en:
mentada 1 a 2 veces su valor normal. En los casos se-
veros la mortalidad es muy alta. Como se puede ob-
A. Por hipersensibilidad (inmunológicas)
servar, este tipo de hepatotoxicidad es previsible, de-
• Hay evidencia clínica e histológica de la clásica
bido a que una determinada droga, utilizada en una
hipersensibilidad.
determinada dosis, va a producir a todas las personas
– Fiebre, rash, linfadenopatías y severo daño hepá-
que sean expuestas a ella fenómenos hepatotóxicos.
Por lo tanto, la mayoría de las drogas intrínsecamen-
– Biopsia: inflamación hepática eosinofílica y gra-
te hepatotóxicas han sido removidas del mercado
nulomatosa con necrosis del hepatocito y co-
por las agencias reguladoras (ej. cloroformo), o toda-
lestasis.
vía siguen siendo utilizadas ya que sólo producen he-
• Aparece luego de 1 a 5 semanas de exposición al
patotoxicidad en dosis muy altas, (ej. acetominofe-
fármaco.
• Lenta resolución (sugiere que el alergeno perma-
nece en la superficie del hepatocito durante semanas
a meses).
Reacciones idiosincráticas
• Presenta una rápida recurrencia de los síntomas
al readministrarse la droga en las primeras dosis.
La mayoría de las drogas, siendo utilizadas en
dosis terapéuticas, pueden producir en forma infre-
B. Metabólicas
cuente (1/1000-1/100.000) daño hepático. Esto con-
• Se producen debido a un aberrante metabolismo
fiere a las reacciones idiosincráticas, a diferencia del
de la droga en individuos susceptibles.
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2005, Vol. XVI
Anticonvulsivantes y hepatotoxicidad: factores de riesgo y riesgo relativo
• Inducción enzimática.
• Compromiso hepático.
• Reflejan la propensión a producir metabolitos
por inmadurez hepática (en hepatopatías) o en admi-
tóxicos a partir de un compuesto en mayor grado
nistración de altas dosis de valproato.
que en otros pacientes.
2. El otro mecanismo es la toxicidad por hipersen-
• Ejemplos: isoniacida, ketoconazol, diclofenac,
sibilidad (anteriormente descripta). Se piensa que es
disulfiram, valproato, amiodarona.
debida a la formación de metabolitos, que modifican
• El tiempo de exposición previo varía entre sema-
las proteínas celulares en forma irreversible. Se cree
nas y meses.
que estas proteínas modificadas inducirían una res-
• La reaparición del trastorno ocurre entre días y
puesta autoinmune por parte del organismo. Tam-
semanas luego de la reexposición.
bién se ha asociado la terapia con ácido valproico
• El patrón de hipersensibilidad está ausente.
con la depleción de carnitina, que puede alterar la
Revisaremos ahora cada uno de los grupos farma-
función mitocondrial(13). La carnitina es un cofac-
cológicos que utilizamos actualmente en psiquiatría,
tor esencial en la oxidación mitocondrial de los áci-
evaluando las diferentes formas de hepatotoxicidad
dos grasos(5). Por esta razón, el suplemento de carni-
que cada uno presenta.
tina ha sido de utilidad en casos de severa hepatoto-
xicidad, especialmente en niños de alto riesgo. Debi-
Anticonvulsivantes
do al alto costo de este tratamiento, y a la ausencia
de beneficio en poblaciones de bajo riesgo, no se lo
El uso de los anticonvulsivantes en psiquiatría se
recomienda de rutina al administrar ácido valproi-
ha ido incrementando en los últimos tiempos.
La mayoría de los anticonvulsivantes son meta-
Un dato a recordar es que los anticonvulsivantes
bolizados –al menos parcialmente– en el hígado,
aromáticos pueden reaccionar entre sí en forma cru-
por lo tanto son, como grupo, potencialmente he-
zada (70-80% fenitoína, fenobarbital, primidona y
patotóxicos. Si bien con su administración es co-
carbamazepina)
mún la elevación transitoria de las enzimas hepáti-
En cuanto al valproato, debemos tener en cuenta
cas, las fallas severas son infrecuentes. Se han re-
que el riesgo se incrementa en menores de 10 años y
portado cuadros de hepatotoxicidad severa, aun-
especialmente en los menores de 2 años. Otros facto-
que poco frecuentes, con valproato, carbamazepi-
res que incrementan el riesgo al administrar valproa-
na, lamotrigina y topiramato. La Tabla 2 muestra el
to, es la utilización de múltiples anticonvulsivantes,
riesgo relativo de cada uno de los anticonvulsivan-
trastornos metabólicos congénitos, desórdenes con-
tes y los factores de riesgo.
vulsivos severos sumados a retardo mental y trastor-
Se han detectado, también, casos fatales en indivi-
no orgánico cerebral. En estos casos es vital adminis-
duos sanos, que no presentaban factores de riesgo
trar el valproato con extremo cuidado y como único
Si bien hay reportes de hepatotoxicidad con lamo-
agente. En la medida que se incrementa la edad, el
trigina (6 reportes de hepatitis aguda), cabe aclarar
riesgo de hepatotoxicidad disminuye. Los primeros
que en todos los casos los pacientes se hallaban reci-
seis meses de tratamiento, son los que revisten ma-
biendo conjuntamente otras drogas antiepilépticas
yor riesgo, por lo que se debe controlar la función
(acido valproico o carbamazepina). Con el topirama-
hepática previamente a la administración de la dro-
to ocurrió algo similar: se reportó un solo caso de to-
ga y periódicamente durante su administración (es-
xicidad hepática severa, un cuadro de insuficiencia
pecialmente durante los seis primeros meses). La
hepática aguda, que requirió transplante. También
educación de los pacientes y sus allegados es vital pa-
en este caso, el topiramato estaba asociado a carba-
ra la detección y el manejo temprano.
mazepina(3, 12). Los dos anticonvulsivantes que pre-
sentan un mayor riesgo de producir hepatotoxicidad
Antidepresivos
son: el ácido valproico (principalmente) y la carba-
mazepina.
Un daño hepático significativo ha sido asociado
Los dos principales mecanismos de hepatotoxici-
con algunos de los viejos antidepresivos, tales como
los IMAO, particularmente la iproniazida. Los anti-
1. La toxicidad directa de la droga o su metaboli-
depresivos tricíclicos han sido implicados predomi-
to. Este es el caso de, por ejemplo, el 4 en-valproato,
nantemente en injurias de tipo colestática, con oca-
metabolito del valproato, que se convierte en tóxico
sionales descripciones de colestasis prolongada y
cuando alcanza concentraciones inusuales, ya sea
síndrome de borramiento del conducto biliar (va-
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2005, Vol. XVI
Trastornos hepáticos inducidos por psicofármacos nishing bile duct syndrome)(1, 7).
Los ISRS son actualmente los anti-
Diagnóstico de un trastorno hepático por drogas
depresivos más frecuentemente
prescritos. Si bien se han encon-
trado alrededor de un 0,5% de he-
• Dificultoso el diagnóstico de certeza.
patogramas anormales en pacien-
• En todo paciente con una disfunción hepática debe sospecharse la posibili- tes que toman fluoxetina a largo
plazo, los cuadros de hepatotoxi-
• Historia farmacológica meticulosa.
cidad son raros(6). La mayoría de
los reportes ha correspondido a
• Descartar otras causas de disfunción hepática: injuria hepatocelular aguda, que
ocurre usualmente en un período
que comprende desde las primeras
– Daño hepático o de la vía biliar por abuso de alcohol.
semanas de tratamiento al primer
• La valoración causal es dificultosa, especialmente cuando el paciente año de comenzado el mismo. Lla-
recibe varios fármacos simultáneamente. ma la atención que en los estudios
publicados hay una muy baja in-
cidencia de hepatotoxicidad por ISRS, mientras las
dencia de hepatotoxicidad. Dentro de este grupo só-
agencias regulatorias que monitorean los fármacos
lo dos compuestos, no disponibles en Argentina, el
reciben múltiples reportes de hepatitis aguda por
clotiazepam (hepatitis severa) y el bentazepam (he-
fluoxetina y otros ISRS. La respuesta posible está, en
patitis crónica), presentaron una hepatotoxicidad
que la mayoría de los estudios con antidepresivos
significativa.
no se extiende por más de 8 semanas, mientras que
Dentro de los antipsicóticos, la colestasis ha sido
los cuadros de hepatotoxicidad presentan una larga
un efecto adverso bien conocido. Reportes de coles-
latencia antes de manifestarse(3). Aun así los anti-
tasis se han registrado para drogas tales como clor-
depresivos, como grupo, han sido asociados a una
promazina, haloperidol, proclorperazina y sulpirida.
baja incidencia de daño hepático idiosincrático
El pronóstico de recuperación hepática es bueno,
que, en pocas excepciones, conduce a un uniforme
aunque en un porcentaje de individuos afectados
y característico tipo de daño, o colestático o hepa-
(7% con clorpromazina), se registró colestasis pro-
tocelular.
longada y síndrome del borramiento del conducto
Un estudio del Instituto de Farmacoepidemiolo-
gía de la Universidad de Valladolid, que ponderó la
Opuestamente, con los antipsicóticos atípicos
incidencia acumulativa de reacciones adversas he-
(clozapina, olanzapina y risperidona) se registraron
páticas con antidepresivos basándose en el reporte
pocos casos de lesión hepatocelular(3).
espontáneo de efectos adversos, encontró que las
tasas de reportes asociados a los distintos antide-
¿Como detectar clínicamente el comienzo de un
presivos fue parecida en un rango de 1,28 casos por
trastorno hepático por psicofármacos?
100.000 pacientes/año a 4 por 100.000 (ubicándo-
se la sertralina en el nivel inferior y la clomiprami-
Como señalé anteriormente, al producirse las
na en el nivel superior). Todos los demás antidepre-
reacciones idiosicráticas en forma excepcional, inde-
sivos, quedaban incluidos dentro de este rango ex-
pendiente de la dosis administrada e impredecible es
cepto la nefazodona, que se apartaba claramente de
importante la sospecha de un cuadro de hepatotoxi-
la media, con la altísima incidencia de 28,96 ca-
cidad en cualquier paciente que se encuentre toman-
sos/100.000. Han ido apareciendo a nivel mundial
do un psicofármaco y que presente la sintomatología
nuevos reportes de insuficiencia hepática, inclu-
que describiremos. No sólo el médico debe estar
yendo casos de daño hepático irreversible, durante
atento, sino que el paciente y sus familiares deben
la administración de nefazodona, un antagonista
ser alertados para la pronta detección de los síntomas
de comienzo.
2, y débil inhibidor de la recaptación de seroto-
nina y noradrenalina(2). En general estos cuadros
El cuadro clínico es similar al de una hepatitis vi-
comienzan entre la 7ª y la 28ª semanas de iniciado
ral, caracterizado por un rápido comienzo de males-
el tratamiento. Actualmente el prospecto de este
tar, apatía, disminución del apetito, nauseas, vómi-
fármaco presenta un “black box” advirtiendo sobre
tos, fiebre y, en muchas oportunidades, ictericia.
el riesgo de administrar nefazodona en pacientes
En cuanto al laboratorio, si predomina la injuria al
con enfermedad hepática activa o con un elevado
hepatocito, hay típicamente un aumento de las tran-
nivel de transaminasas basales, y la necesidad de
saminasas (generalmente quintuplicando o más sus
estar alerta sobre la posible aparición de sintomato-
valores normales). En cambio, si predomina la coles-
logía que sugiera alteración del funcionamiento
tasis, se produce un aumento de la fosfatasa alcalina
hepático, de reportar al médico tratante de ésta y
y de la bilirrubina. En la mayoría de los pacientes es-
de la suspensión inmediata del medicamento(14).
tán ausentes los signos de reacciones alérgicas.
En varios países ha sido retirado del mercado por
En este estadío, la pronta detección junto con la
esta razón.
discontinuación del fármaco, son esenciales para la
evolución favorable del cuadro.
Ansiolíticos y antipsicóticos
Un cuadro de insuficiencia hepática aguda se pue-
de desarrollar luego de una semana o más de la evo-
Las benzodiacepinas presentan una muy baja inci-
lución del trastorno, especialmente si el paciente
VERTEX Rev. Arg. de Psiquiat. 2005, Vol. XVI
continuó tomando el fármaco. La muerte no es un
• El uso concomitante de otras drogas que aumen-
desenlace poco frecuente, y los ancianos son una po-
ta la probabilidad de cuadros tóxicos.
blación que se encuentra en especial riesgo(10, 15).
• La exclusión de otras causas no farmacológicas
En el Cuadro 3, se resumen los puntos más impor-
de hepatitis.
tantes del diagnóstico.
• Los antecedentes personales de efectos tóxicos
Por último ¿qué debemos considerar para evaluar
con un agente particular.
la posible hepatotoxicidad de un psicofármaco? Al-
• Respuesta frente a la reexposición al fármaco (si
gunos elementos que ayudan a la correcta asociación
es que la hubo).
entre la sintomatología de hepatotoxicidad y la posi-
Por último, si la administración de un psicofárma-
ble causalidad farmacológica son:
co estuvo asociada a un cuadro de hepatopatía, la
• La relación temporal entre la administración del
consideración de su posible readministración sólo
fármaco y el cuadro tóxico.
puede considerarse si el diagnóstico de hepatotoxici-
• El curso posterior a la suspensión de una droga.
dad por drogas es altamente cuestionable y si no hay
• La presencia de factores de riesgo.
otra droga disponible para el tratamiento de una en-
– Uso de alcohol.
fermedad grave ■
– Embarazo.
– Ancianos.
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Source: http://www.cidepp.com.ar/pdfs/2011717211320-26.pdf