Cuper.es

La Farmacoterapia implica el manejo, en condiciones controladas, de sustancias de actividadfarmacológica probada. Por ello, la administración coincidente en el tiempo (de la acción y/ode paso por el organismo) de dos o más medicamentos implica, de hecho, la pérdida de talescondiciones controladas. En definitiva, lo que ocurre con la irrupción de un segundo medicamentoen el tratamiento de un paciente dado es que se pueden producir unos resultados que no seesperan y casi nunca se desean.
Por este motivo, el tema de las interacciones entre medicamentos puede considerarse comouna parte integrante de los efectos adversos de los fármacos.
Una interacción farmacológica se puede definir como cualquier alteración, en el sentido quesea, de la respuesta previsible a la acción de un fármaco, que sea consecuencia de la acciónconcurrente en el organismo de otra sustancia química no producida por el mismo. En estadefinición caben las interacciones producidas entre dos o más medicamentos, así comoaquéllas desarrolladas entre un medicamento y productos tan diversos como alimentos,pesticidas o cualquier otra sustancia susceptible de estar en contacto directo con el ser humano(tabaco, alcohol, etc.).
Por contra, se excluyen del capítulo de interacciones farmacológicas las modificacionesproducidas por los medicamentos en los resultados obtenidos en los análisis clínicos(interferencias analíticas) y la inactivación de fármacos por procesos físicos y/o químicosprevios a su administración (incompatibilidades farmacotécnicas).
INCIDENCIA DE LAS INTERACCIONES EN LA PRÁCTICA CLÍNICA.- Varía notablemente según una amplia diversidad de factores, como se verá en el epígrafesiguiente; quizás el más importante sea el entorno clínico en el que se produce la terapéutica.
Así, es mucho más habitual la polifarmacia a nivel hospitalario que a nivel ambulatorio.
También hay que considerar que, normalmente, los pacientes hospitalarios se hallan ensituaciones fisiopatológicas mucho más comprometidas que los ambulatorios, por lo que lasconsecuencias clínicas de las interacciones son potencialmente más importantes.
Sin embargo, el control clínico realizado en un medio hospitalario es más estrecho que en elambulatorio, lo que permite detectar y prevenir o paliar los efectos de buena parte de lasposibles interacciones. Por otro lado, la prescripción de medicamentos está mucho másencauzada y, en la mayoría de los casos, sólo hay un prescriptor.
Tras el análisis de diversos estudios farmacoepidemiológicos podemos cifrar la frecuencia deinteracciones entre el 6 y el 9% de todos los tratamientos farmacológicos con más de unmedicamento.
En esta línea, un amplio estudio realizado por encargo de la Asociación Médica Americana,llevado a cabo sobre más de 40.000 pacientes, nos proporciona la cifra de una interacciónpor cada 13 tratamientos (7,7%). El hecho de que exista interacción farmacológica no implicanecesariamente que ésta tenga consecuencias clínicas para el paciente.
Este punto ha sido abordado por diversos autores, siendo uno de los trabajos más clásicosel realizado por Puckett, que estudió de forma prospectiva a 2.422 pacientes hospitalariosdurante un período de dos meses, lo que supone el análisis de más de 25.000 días dehospitalización. En este estudio se detectaron asociaciones medicamentosas con riesgopotencial de interacción en el 5% de los pacientes, aunque en sólo el 6,2% de tales casosse atribuyó significación clínica a la misma. Esto supone que apenas un 0,3% de la muestraestudiada se vió clínicamente afectada por una interacción farmacológica.
Al estudiar poblaciones de pacientes más homogéneas, los resultados pueden resultar másrepresentativos. Adams analizó a un grupo de 1.094 ancianos ingresados en un departamentohospitalario de accidentes y emergencias. A estos pacientes se les interrogó acerca de sustratamientos, arrojando un número medio de fármacos empleados por paciente y día de 2,2.
Al final del estudio se identificaron 356 posibles interacciones, que afectaban a 216 pacientes,lo que supone un 20% del colectivo analizado. Del total de interacciones detectadas, un 57%eran claramente indeseables desde un punto de vista clínico, y en un 3% suponían un claroriesgo de complicaciones clínicas severas o incluso de muerte para el paciente.
En términos generales, se admite que sólo una de cada cinco interacciones (20%) da lugara efectos observables clínicamente y, dentro de éstas, sólo un 10% es susceptible de tenerconsecuencias clínicas graves.
FACTORES QUE CONTRIBUYEN A LA APARICIÓN DE INTERACCIONES.- Como se ha indicado, son múltiples los factores que afectan a la incidencia de las interaccionesfarmacológicas. Pueden clasificarse en dos grandes grupos: - Factores ligados a la terapéutica.
Entre los factores ligados a la terapéutica, los más destacados son el entorno clínico, laactividad farmacológica múltiple de los fármacos empleados, la prescripción múltiple demedicamentos, la automedicación, el incumplimiento terapéutico y el empleo de alcohol, tabacoy/o sustancias farmacológicas de abuso.
El entorno clínico, ambulatorio u hospitalario, resulta determinante; así, el paciente ambulatoriosuele estar afectado por un menor número de patologías que, además, suelen ser menosgraves, por lo que las interacciones, en caso de producirse, suelen tener repercusiones clínicasmenos severas. También utiliza menos medicamentos conjuntamente, con lo que el riesgode interacciones es menor. Sin embargo, el paciente ambulatorio está menos controladoclínicamente que el hospitalario.
La actividad farmacológica múltiple de los fármacos empleados determina la capacidad parainfluir sobre diversos sistemas orgánicos, potenciando así el riesgo de poder interactuar conotros medicamentos. Son numerosos los medicamentos capaces de actuar sobre diversos tipos de receptores biológicos, así como de afectar al funcionamiento de mecanismos orgánicosde absorción, distribución y/o eliminación de sustancias.
La prescripción múltiple de medicamentos viene determinada por la no infrecuente condiciónde precisar la atención de diversos médicos especialistas, además del generalista (de familia)y del farmacéutico. La descoordinación en la prescripción de medicamentos es frecuente enel medio ambulatorio.
La automedicación implica un cierto grado de descontrol clínico, agravado por el hecho deque, con frecuencia, el paciente no identifica a determinados medicamentos de uso común(analgésicos, antitérmicos, anestésicos locales, etc.) como medicamentos y, por ello, sueledejar de tomar ciertas medidas de precaución, como es informar a su médico o farmacéuticode tal consumo.
Aunque el incumplimiento terapéutico se traduce, generalmente, en que el paciente no tomala suficiente cantidad de medicamento, en ocasiones puede ocurrir lo contrario, incrementandopor sí mismo las dosis empleadas, bien por prejuicios sobre la preparación de su médico, porpretender acortar la duración del tratamiento o por intentar obtener un mayor efecto terapéutico.
Finalmente, el empleo de tabaco, alcohol y/o sustancias de abuso supone la aparición denuevas vías de alteración de las condiciones orgánicas en las que ha de actuar un medicamentodado que, además, podría interactuar directamente con aquellas sustancias.
Los factores ligados a los pacientes pueden ser divididos en dos apartados, que son lasvariables interindividuales y las intraindividuales. Entre las primeras cabe citar la edad, lapresencia concomitante de varias enfermedades y la obesidad. Por su parte, entre las variablesintraindividuales, las más importantes son las derivadas de la cronofarmacocinética y lasderivadas de la farmacogenética.
INTERPRETACIÓN DE LA INFORMACIÓN CLÍNICA SOBRE INTERACCIONES.-.
El hecho de que una interacción haya sido descrita en una revista científica no supone quelos resultados constituyan una verdad irrebatible o sean generalizables al resto de la población.
La evaluación del grado de representatividad de un caso clínico aislado o de un ensayo clínicosistematizado es una cuestión muy compleja, que no debería ser abordado por personal noespecializado. Es aun más importante no extrapolar los resultados obtenidos en una pruebade laboratorio directamente a los seres humanos. Este tipo de estudios sólo tiene un carácterorientativo y muy raramente pueden considerarse como predictivos.
Otro hecho que merece una especial mención es la ausencia de datos clínicos. La no descripciónprevia de una interacción no supone que la misma no pueda llegar a producirse.
Son diversos los motivos que pueden “ocultar” una interacción: - Las manifestaciones clínicas de la interacción pueden pasar desapercibidas o ser confundidas con los efectos adversos inducidos por un determinado fármaco.
- La evolución y las consecuencias clínicas pueden ser muy variables, según el paciente en el que se produce la interacción.
- No todas las repercusiones clínicas de las interacciones tienen una evolución rápida.
El tiempo preciso para que se establezca una interacción o se manifieste puede variarenormemente. Hay casos en los que transcurren hasta cinco semanas antes de que haya manifestaciones clínicas observables.
- En ocasiones, las consecuencias clínicas de una interacción sólo se detectan cuando uno de los dos fármacos deja de administrarse al paciente.
- Las dosis empleadas son determinantes en una buena proporción de casos para la aparición y la gravedad de las consecuencias clínicas.
¿CÓMO REDUCIR EL RIESGO DE INTERACCIÓN? Existen una serie de medidas que pueden reducir la probabilidad de que se produzca unainteracción y/o las consecuencias de esta última en el caso de que se produzca. Las másimportantes son: - Analizar las propiedades farmacológicas y farmacocinéticas básicas de los medicamentos - Evitar, en la medida de lo posible, las terapias farmacológicas complejas.
- Conocer el historial farmacológico del paciente, incluidos los fármacos usados en - Identificar los distintos factores de riesgo (se han mencionado en epígrafes anteriores).
- Individualizar el tratamiento para cada paciente, en especial, en lo referido a la - Promocionar la educación farmacológica del paciente, haciendo especial hincapié en la necesidad del control del consumo de medicamentos, y los riesgos que implica la pérdida de tal control.
- Monitorizar el tratamiento de acuerdo con los medios disponibles.
- Sugerir alternativas farmacológicas, siempre que ello sea posible, cuando se detecte MECANISMOS BIOLÓGICOS IMPLICADOS EN LAS INTERACCIONES.- En muchas interacciones descritas en la práctica clínica se desconocen, actualmente, losmotivos por los que se producen. Sin embargo, en un creciente número de casos se hanestablecido los mecanismos biológicos que determinan su desarrollo. El conocimiento de esosmecanismos responsables de las interacciones se hace indispensable para poder interpretar,prevenir y/o tratar cada una de las conocidas. Pero, además, este conocimiento permitepredecir en determinados casos y con un cierto grado de fiabilidad la existencia de interaccionesno descritas con anterioridad.
Básicamente, los factores que determinan la actividad biológica de un medicamento son losmismos que están implicados en la génesis de una interacción, y pueden ser catalogados endos grupos .
1. Transporte del fármaco por el organismo (factores farmacocinéticos): engloba los fenómenosque van desde el ingreso del fármaco en el organismo hasta su eliminación definitiva.
Los eventos que más específicamente suelen estar implicados en las interacciones son: - Absorción: cantidad absorbida y velocidad de absorción.
- Distribución: movimiento del fármaco activo al lugar de acción, a otros tejidos o permanencia en la sangre en forma latente (unido a proteínas plasmáticas).
- Eliminación: desaparición paulatina del medicamento. El organismo utiliza dos tipos Físico: excreción, conjuntamente con los productos de desecho del organismo (orina, heces,sudor, etc.).
Químico: transformación del fármaco mediante reacciones químicas, realizadas en órganosy tejidos especializados (hígado, intestino.).
2. Efectos del fármaco sobre el organismo (factores farmacodinámicos): referidos a los efectosbiológicos de cada medicamento, no sólo en relación a su utilidad terapéutica sino a laglobalidad de las acciones.
Las interacciones que se producen durante la fase de absorción conducen, al menos, a algunode los siguientes efectos: Aumento o reducción de la cantidad total de fármaco absorbida. Un aumento o una disminuciónde la fracción absorbida equivale a la administración de una dosis superior o inferior a lanecesaria, con lo que esto implica.
Aumento o reducción de la velocidad de absorción . Si la velocidad es muy reducida puedeocurrir que: - No se alcancen los niveles plasmáticos terapéuticos (antiepilépticos, antiinfecciosos).
- Se retrase la aparición del efecto terapéutico (analgésicos, hipnóticos, etc.).
- La formulación actúe, de hecho, como si fuera de “liberación retardada”, prolongando el efecto durante más tiempo del preciso (hipnóticos, relajantes, etc.).
Existen numerosas maneras por las que se pueden modificar la velocidad y la cantidad deabsorción. Para la mayoría de los medicamentos administrados por vía oral, el procesodeterminante para su absorción digestiva es la difusión pasiva (sólo las sustancias no ionizadaspueden atravesar barreras biológicas), que depende básicamente del pH del medio (puedeser alterado por numerosos fármacos).
Ciertos medicamentos (anticolinérgicos, opiáceos) reducen la velocidad de vaciamiento gástricoy el peristaltismo intestinal, mientras que otros pueden incrementarlos (ortopramidas), afectandode forma significativa la absorción digestiva de otros medicamentos.
Ciertas sales de metales di y trivalentes (calcio, magnesio, aluminio, etc.) pueden producircompuestos de coordinación muy insolubles e inadsorbibles con determinados fármacos(tetraciclinas, fluoroquinolonas, etc.), reduciendo de forma muy marcada la absorción oral deéstos.
En determinadas situaciones, dos fármacos pueden interaccionar directamente entre sí enel intestino, inactivándose uno o ambos. Asimismo, son frecuentes los casos de adsorciónde sustancias por parte de los productos poliméricos (resinas de intercambio iónico), queimpiden la correcta absorción digestiva de otros medicamentos (digoxina, etc.).
Muchos medicamentos muestran un grado de absorción digestiva inferior al normal cuandose administran conjuntamente con los alimentos. Normalmente, esto no tiene demasiadasrepercusiones, salvo en casos en los que el medicamento en cuestión tenga un margenterapéutico estrecho. El tipo de alimentos también puede influir en el grado y velocidad deabsorción de determinados fármacos, tal y como ocurre con las grasas y ciertos medicamentosmuy lipófilos (griseofulvina), que pueden experimentar un notable incremento de la absorcióndigestiva.
En algunas ocasiones pueden existir ciertos procesos metabólicos, para algunos medicamentos,a nivel de la pared intestinal y que pueden ser alterados por otros fármacos.
Se han descrito numerosos casos en los que determinados fármacos inducen una reducciónde la absorción de determinados componentes de la dieta, especialmente vitaminas. Tambiénpuede ocurrir que algunos de los nutrientes afecten a la actividad farmacológica de ciertosmedicamentos (como la vitamina K y los anticoagulantes cumarínicos).
Finalmente, no se debe olvidar la posibilidad de que otras vías de absorción, además de ladigestiva, puedan verse alteradas por la acción de otros fármacos o sustancias de uso común.
Es el caso de la reducción de absorción intradérmica de insulina por efecto de la vasoconstricciónperiférica inducida por el tabaco.
La distribución de los medicamentos en el organismo depende básicamente de cuatro factores: - Afinidad relativa del medicamento hacia los tejidos y la sangre.
- Flujo sanguíneo en cada punto del organismo.
- Grado de unión del medicamento a las proteínas presentes en el plasma sanguíneo.
- Existencia de procesos específicos de transporte activo.
De todos ellos, el implicado con más frecuencia en los mecanismos de interacción farmacológicaes el relativo a la unión de los fármacos con las proteínas plasmáticas (especialmente,albúmina). Esta unión suele tener un carácter muy específico y selectivo. Una misma molécula de albúmina puede estar unida a varias moléculas de un mismo medicamento o de variosdiferentes. Sin embargo, los puntos o zonas de la molécula de albúmina capaces de manteneruniones con los fármacos son limitados y, en presencia de varios tipos diferentes, se puedeestablecer una competición entre los diversos fármacos, siendo desplazados aquéllos conmenor afinidad por la albúmina.
Esto provoca un incremento de los niveles de fármaco libre en sangre que es la formafarmacológica y toxicológicamente activa del medicamento, además de ser la única eliminable(la fracción ligada a las proteínas no es metabolizada ni excretada). Este tipo de interaccionessólo tiene importancia clínica para aquellos medicamentos que presenten un elevado gradode unión a proteínas plasmáticas (por encima del 90%), ya que en ellos cualquier pequeñodesplazamiento de la albúmina plasmática se traduce en un brusco incremento de la fracciónlibre. Como ejemplo de esto último basta indicar que, en un fármaco que tenga un grado deunión a proteínas plasmáticas del 95%, un simple desplazamiento del 5% de la fracción unidaa la albúmina, supone un incremento del 100% (se pasa del 5 al 10%) en los niveles plasmáticosde fármaco libre (activo).
En ocasiones, algunos productos endógenos pueden competir con los fármacos por susuniones a la albúmina. Así, un brusco incremento de la concentración de ácidos grasos libresen sangre (provocada por la activación de una lipasa, inducida por heparina) podría desplazaral diazepam de sus uniones proteicas, provocando de esta forma un notable incremento dela actividad sedante de este último fármaco.
INTERACCIONES EN LA ELIMINACIÓN FÍSICA (EXCRECIÓN).- Una parte muy importante de los medicamentos son excretados sin modificar, y la forma máscomún es por la orina, mediante el filtro renal. Existen tres mecanismos básicos de excreciónurinaria de medicamentos.
Filtración glomerular: es un proceso por el que la fracción de fármaco presente en la sangre,pero no unido a las proteínas plasmáticas, es filtrado en los glomérulos renales.
Por consiguiente, aquellos medicamentos con bajo grado de unión a las proteínas plasmáticaspodrían ver afectado su grado de eliminación urinaria por acción de otros que afecten al flujosanguíneo renal (llega más o menos sangre y, por tanto, se filtra y elimina más o menosmedicamento).
Reabsorción tubular pasiva: una vez filtrado el fármaco, éste se concentra progresivamenteen la orina (al reabsorberse el agua a lo largo de la nefrona). Por ello, se establece un gradientede concentración (del fármaco) entre orina y sangre.
Si el medicamento es liposoluble y está sin ionizar, será teóricamente capaz de atravesar elepitelio tubular, siendo reabsorbido (pasando de nuevo al torrente sanguíneo) de una formapasiva (por simple difusión).
El grado de ionización que presente el fármaco en la orina es decisivo para el proceso.
Cualquier cambio en el pH de la orina puede determinar una variación (aumento o disminución)del grado de ionización del fármaco en la orina, facilitando o reduciendo su reabsorción tubular.
En la práctica, este efecto sólo tiene significación clínica cuando la constante de disociacióndel fármaco (pKa) está comprendida entre 3 y 7,5 para las sustancias de carácter acídico, yentre 7,5 y 10,5 para aquéllas de carácter básico.
Secreción tubular activa: muchos medicamentos son transportados por moléculas específicasdesde la sangre hasta el interior de los túbulos urinarios. Este proceso, conocido comotransporte activo (porque necesita el aporte de energía), tiene dos modalidades, según seanácidos o bases. Dado que el número de mecanismos es muy limitado, es razonable considerarla posibilidad de que dos sustancias diferentes puedan competir entre sí por un mismomecanismo excretor, haciendo que uno de ellos quede retenido en el organismo.
INTERACCIONES EN LA ELIMINACIÓN QUÍMICA.- Muchos medicamentos, especialmente aquellos más lipófilos, necesitan ser transformadosquímicamente para hacerlos más hidrosolubles y más fácilmente eliminables por el organismo(generalmente, con la orina). Aunque el metabolismo, entendido como la alteración químicade un medicamento -generalmente por acción de una o más enzimas-, puede producirseprácticamente en todos los órganos y tejidos del organismo, es el hígado el órgano dondetiene lugar casi siempre este tipo de procesos.
La mayoría de las enzimas o sistemas enzimáticos se encuentran situados en las membranasdel retículo endoplásmico de los hepatocitos. La actividad enzimática a este nivel se encuentranormalmente disminuida en niños pequeños y en ancianos. Buena parte de estas enzimasson de tipo oxidativo (oxidasas, hidroxilasas, etc.), la mayoría de las cuales requieren lapresencia de cofactores como el NADPH y el citocromo P450 (una proteína que contiene ungrupo hemo). Las transformaciones no enzimáticas son realizadas mediante reacciones deconjugación, formando derivados glucurónidos, sulfatos, etc.
Inducción enzimática: existe un cierto número de medicamentos (entre ellos destacan larifampicina y el alcohol) capaces de actuar sobre los hepatocitos, incrementando el tamañoy el contenido enzimático del retículo endoplásmico y, derivado de ello, potenciando la tasade metabolismo de todos aquellos fármacos que utilizan esta vía como forma mayoritaria deeliminación orgánica.
En definitiva, lo que se produce es una rápida reducción de los niveles biológicos del fármacometabolizado y, con ello, de su eficacia terapéutica. Algunos fármacos son capaces deautoinducir su propio metabolismo (clotrimazol), lo que impide su uso sistémico.
Inhibición enzimática: supone un bloqueo, casi siempre selectivo, de determinadas enzimaso de cofactores enzimáticos implicados en el metabolismo de determinados medicamentos.
El efecto supone una acumulación orgánica de estos últimos, con riesgo de intoxicación. Elcitocromo P450 es bloqueado selectivamente (aunque con diferente intensidad y duración)por cimetidina, ciprofloxacina, omeprazol y otros medicamentos, afectando al metabolisno deun gran número de fármacos. En algunos casos, la inhibición enzimática afecta muyselectivamente a sistemas específicos, como la xantina oxidasa implicada en la producciónde ácido úrico (objetivo farmacológico del alopurinol), pero también en el metabolismo deciertos citostáticos (azatioprina, mercaptopurina).
Una vez que un fármaco y/o sus metabolitos farmacológicamente activos llegan hasta elreceptor biológico o el área donde ejerce su efecto, puede ocurrir que un segundo medicamentoaltere el efecto farmacológico del primero. Algunas de las vías básicas en que esto puedesuceder son: Antagonismo competitivo por un mismo receptor biológico: constituye la forma más obvia deinteracción. Es el caso de fármacos con efectos opuestos (agonismo-antagonismo) o, incluso,con efectos similares pero con diferente afinidad hacia un mismo receptor (agonismo oantagonismo parcial).
Antagonismo no competitivo (alteración del funcionamiento de un receptor): determinadosmedicamentos producen alteraciones del entorno bioquímico de ciertos receptores, modulandosu respuesta a la acción de otros medicamentos.
Es el caso típico de los diuréticos de alto techo (que producen depleción de potasio) y loscardiotónicos digitálicos (que actúan sobre la bomba sodio-potasio de las células miocárdicas).
Alteración de la respuesta de un receptor: producida, en algunas ocasiones, por un bloqueoo inducción de enzimas metabolizadoras específicas en el lugar mismo de la acción (colinesterasa,MAO, etc.), por una disminución o potenciación de la síntesis de determinados mensajeroso transmisores químicos, o por un bloqueo o facilitación de la captación de los mismos.
Efectos directos sobre los órganos, los tejidos o bien las células efectoras: se trata de aquelloscasos de potenciación de los efectos (farmacológicos y toxicológicos) a través de mecanismosindependientes entre sí.
INCIDENCIA DE LAS CARACTERÍSTICAS FISIOPATOLÓGICAS EN EL DESARROLLO DELAS INTERACCIONES.- Las llamadas constantes farmacocinéticas de los medicamentos son, en realidad, valorespromediados, representativos de una mayoría de la población; además, existen acusadasvariaciones inter- individuales de los parámetros farmacocinéticos, incluso entre poblacioneshomogéneas. Las más importantes son la edad, la existencia de determinados estadospatológicos, la obesidad y los factores farmacogenéticos.
A lo enunciado hay que añadir las variaciones intraindividuales, es decir, las que se registranen un mismo individuo a lo largo de determinados períodos de tiempo, lo que se conoce comocronofarmacocinética.
Edad: el grado de madurez funcional o de degeneración orgánica son determinantes en losaspectos farmacocinéticos de las personas. Así, por ejemplo, en la distribución orgánica seaprecian importantes diferencias en los niños en relación a los adultos. Esto se debe a ladistinta proporción de agua en los organismos, especialmente a nivel extracelular (donde sedistribuyen de forma mayoritaria los medicamentos).
Asimismo, en los niños pequeños el grado de unión a las proteínas plasmáticas es inferiorque en los adultos.
También en los niños menores de 3 años la función renal está limitada, por lo que lasinteracciones a nivel de excreción urinaria pueden ser más problemáticas que en los adultos.
Por su parte, los ancianos presentan niveles más bajos de albúmina plasmática, y suscapacidades de aclaramiento renal y hepático están mermadas.
Estados patológicos: existe un buen número de alteraciones patológicas (quemaduras, hepatitis,insuficiencia cardíaca, etc.) susceptibles de reducir los niveles de albúmina plasmática, incrementando con ello los riesgos de interacción por desplazamiento de los puntos de fijaciónde ciertos medicamentos a la albúmina. Asimismo, determinados cuadros pueden alterar lacapacidad eliminadora del hígado y/o de los riñones.
Obesidad: las personas obesas presentan volúmenes de distribución y períodos de eliminaciónmucho mayores, especialmente en lo que se refiere a los medicamentos lipofílicos (como sonla mayoría de los fármacos empleados en neuropsiquiatría).
Farmacogenética: las diferencias en el metabolismo de un mismo medicamento por pacientescon determinantes genéticos diversos, puede alcanzar valores clínicamente importantes.
Generalmente, las peculiaridades farmacogenéticas se refieren a la ausencia o actividaddeficiente de una o varias enzimas implicadas en el metabolismo de medicamentos. El ejemplomás típico de esto último se refiere a la capacidad acetiladora (lenta o rápida) de ciertosfármacos como la isoniazida.
Cronofarmacocinética: los perfiles de las curvas de niveles plasmáticos de un mismomedicamento, administrado en las mismas condiciones (salvo la hora) y en un mismo paciente,pueden presentar acusadas diferencias y determinar variaciones significativas en la intensidady duración de los efectos farmacológicos. Esto supone un factor adicional de variabilidad enla previsión de los efectos, y puede complicar la detección de interacciones farmacológicas.
Dos son los componentes básicos del tabaco que pueden modificar la acción de un medicamento: - Hidrocarburos aromáticos policíclicos.
La nicotina puede tener implicaciones farmacodinámicas, mientras que los hidrocarburospueden alterar la farmacocinética de ciertos medicamentos. Por efecto de la combustión parcialdel tabaco, parte de la fibra vegetal del mismo es transformada en hidrocarburos aromáticos,con frecuencia policíclicos y con los anillos condensados.
Los más característicos son el 3,4-benzopireno y el 3,4-benzofluoreno, aunque también seproducen cantidades significativas de antraceno, fluorantreno, criseno y coroneno. Al margende la reconocida capacidad cancerígena de algunos de ellos, todos presentan la peculiaridadde ser potentes inductores enzimáticos.
Por su parte, la nicotina presenta un amplio abanico de actividades biológicas. La nicotina escapaz de unirse a un determinado tipo de receptores colinérgicos (receptores nicotínicos),provocando vasoconstricción, aumento de presión arterial y taquicardia. Además, es capazde estimular el centro del vómito, la secreción de ADH y la actividad respiratoria (comoconsecuencia de un reflejo del cuerpo carotídeo).
También presenta acciones de tipo psicotrópico (similares cualitativamente a las producidaspor la cocaína, pero menos potentes), aunque el organismo desarrolla muy rápidamentetolerancia frente a estas últimas (pero no frente a los efectos cardiovasculares).
Analgésicos: el efecto del dextropropoxifeno es reducido, pueden precisarse incrementos del20% en la dosis.
Anticoagulantes: las necesidades posológicas de heparina son un 18% superiores en losfumadores.
Antidiabéticos: son necesarias dosis de insulina entre el 15 y el 20% superiores.
Antihipertensivos: el tabaco puede incrementar la resistencia vascular periférica comoconsecuencia de un efecto alfa-adrenérgico.
Los beta-bloqueantes pueden ver limitada parcialmente su eficacia antihipertensiva.
Antiinflamatorios: marcada reducción de los niveles plasmáticos de fenilbutazona.
Antiulcerosos: el tabaco podría agravar la úlcera péptica, como consecuencia de la inhibiciónde la síntesis de prostaglandinas.
Broncodilatadores: los fumadores requieren dosis entre un 25 y un 33% mayores de teofilinaque los no fumadores.
- Antiácidos: reducen la absorción digestiva de numerosos medicamentos mediante la formación de complejos no absorbibles. Los antiácidos magnésicos son más susceptiblesde interaccionar. El incremento del pH en el tubo digestivo puede condicionar la absorción de otros medicamentos; muchas de las interacciones de este grupo se evitanespaciando la administración de los medicamentos 2 o 3 horas.
- Bicarbonato sódico: alcaliniza la orina, pudiendo interferir con la excreción renal de muchos fármacos; aumento de la reabsorción de bases e incremento de la eliminaciónde ácidos.
- Cimetidina: potente inhibidor del metabolismo hepático, puede incrementar la acción/toxicidad de muchos medicamentos con metabolismo hepático. Además reduceel flujo sanguíneo hepático y tiende a incrementar el pH gástrico.
Los otros anti-H2 no producen este tipo de interacciones.
Antieméticos. Ortopramidas (metoclopramida, cinitaprida, cisaprida.): incrementan la motilidadintestinal alterando la absorción digestiva de otros fármacos. Acción contraria a los anticolinérgicossobre el esfínter esofágico inferior y la motilidad intestinal. Poseen efectos antidopaminérgicos,por lo que podrán alterar la eficacia de los dopaminérgicos (levodopa, bromocriptina.), uotros antidopaminérgicos (fenotiazinas, etc.).
Antiespasmódicos. Anticolinérgicos: disminuyen el peristaltismo intestinal alterando la absorcióndigestiva de otros fármacos. Acción contraria a las ortopramidas sobre el esfínter esofágicoinferior y la motilidad intestinal. Atención a la unión de efectos anticolinérgicos cuando seadministran a otros principios activos y/o grupos terapéuticos que presentan este mismo perfil:antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, etc., pudiendo aparecer alteraciones típicas:taquicardia, midriasis,visión borrosa, retención urinaria, etc.
Antianémicos. Sales de hierro: los antiácidos disminuyen su absorción.
Terapia antiobesidad. Anfetaminas: efecto incrementado o reducido por varios medicamentos.
Atención al empleo de alcalinizantes urinarios (aumentan su reabsorción) o acidificantes (ladisminuyen), y a su asociación con IMAO (riesgo de crisis hipertensiva).
Antidiabéticos: en general, el alcohol potencia los efectos hipoglucemiantes.
Antidiabéticos orales: potenciación del efecto por otros hipoglucemiantes (salicilatos, alcohol,inhibidores enzimáticos) y disminución de la eficacia por hiperglucemiantes (corticosteroides,nifedipina, diuréticos, simpaticomiméticos.). Algunos de ellos presentan una acción inhibidorade la aldehído deshidrogenasa (atención al consumo de bebidas alcohólicas). Alta unión aproteínas plasmáticas Biguanidas: atención al riesgo de acidosis láctica (solas o junto con alcohol).
Insulina: múltiples medicamentos con propiedades hipo o hiperglucemiantes que modificansu efecto terapéutico Acarbosa: potenciación del efecto hipoglucemiante administrada junto a resinas de intercambioiónico.
Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: - Anticoagulantes orales: estrecho margen terapéutico. Riesgo de incremento del efecto (hemorragias) por varios mecanismos: desplazamiento de las proteínas plasmáticas, inhibición enzimática, potenciación del efecto (antiagregantes/AINEs) o de disminucióndel mismo (trombosis): inducción enzimática (rifampicina), antagonismo farmacológico(vitamina K).
- Heparina: favorece la liberación de lipoproteinlipasa, por lo que puede alterar la respuesta esperada de ciertos hipolipoproteinemiantes.
Hipocolesterolemiantes y antiateroscleróticos: - Resinas de intercambio iónico (colestiramina, colestipol): reducen intensamente la absorción digestiva de muchos medicamentos importantes. Estas interacciones puedenevitarse con la administración de la resina 2 horas después del otro medicamento.
- Fibratos: no asociar a inhibidores de la HMG-CoA reductasa por el riesgo de elevación - Cardiotónicos digitálicos (digoxina, metildigoxina): presentan un estrecho margen terapéutico. Atención a la dependencia decisiva de la kalemia: hiperkalemina producereducción de la eficacia cardiotónica y viceversa.
- La digoxina no se absorbe en su totalidad y, por tanto, los trastornos de las funciones gastrointestinales van a afectar a su absorción. Por idéntica causa, los antibióticos deamplio espectro, al modificar la flora intestinal, pueden alterar la absorción del cardiotónico.
- Los anticolinérgicos pueden incrementar su absorción por disminuir el peristaltismo - Las ortopramidas pueden disminuir su absorción por incrementar el peristaltismo Antiarrítmicos: precaución con la asociación de antiarrítmicos, por la posible reducción delautomatismo y contracción cardíaca.
- Amiodarona: puede desplazar a muchos medicamentos de sus uniones a proteínas plasmáticas, provocando intoxicaciones. Inhibe el metabolismo hepático de anticoagulantes y fenitoína; riesgo de acumulación en el organismo. Efectos aditivos con otros antiarrítmicos (procainamida, disopiramida, flecainida, etc.). Junto a betabloqueantes se potencia la bradicardia y la depresión miocárdica.
- Disopiramida: actividad hipoglucemiante intrínseca. Fuertes efectos anticolinérgicos.
- Lidocaína: elevado metabolismo de primer paso.
- Quinidina: actividad anticolinérgica intrínseca. Precaución en la asociación con otros antiarrítmicos, por la posible reducción del automatismo y la contracción cardíaca.
- Nifedipina y otros antagonistas del calcio: atención a la depresión cardíaca al administrar junto a betabloqueantes. Afectado por inhibidores e inductores enzimáticos.
- Verapamilo: frecuente aumento de la toxicidad con otros medicamentos. Afectado por inhibidores e inductores enzimáticos. Comportamiento como inhibidor enzimático.
Antihipertensivos: en general, todos los antihipertensivos ven reducida su eficacia si se empleanjunto a AINEs, por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, y junto a corticosteroidespor la retención hidrosalina.
- Metildopa: puede potenciar la toxicidad de numerosos medicamentos, sobre todo de - IECA’s: los anestésicos, dopaminérgicos, nitratos, diuréticos y los alfa y betabloqueantes aumentan el efecto hipotensor. Los AINEs antagonizan el efecto hipotensor e incrementanel riesgo de daño renal. Riesgo de hiperkalemia con AINEs, ciclosporina, diuréticos ahorradores de potasio y sales de potasio.
- Bloqueantes alfa-1 (prazosina, terazosina, etc.): no asociar entre ellos ni junto a otros vasodilatadores, ante el riesgo de una posible hipotensión ortostática.
Diuréticos: atención a la asociación con AINEs, ya que reducen la filtración glomerular porinhibición de la síntesis de prostaglandinas.
- Acetazolamida: alcaliniza la orina, pudiendo reducir la excreción renal de medicamentos alcalinos y aumentar la de los ácidos.
- Diuréticos del asa (furosemida, bumetanida, piretanida): hay que prestar especial atención a la hiperuricemia, hipokalemia, hipermagnesiuria, hipercalciuria y nefrotoxicidad.
- Diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida, etc.): similares a los anteriores (como excepción, producen hipercalcemia). Tienen efectos metabólicos importantes.
- Diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida, triamtereno): atención a la hiperkalemia al administrar junto a sales de potasio, IECA’s.
Betabloqueantes: son más susceptibles de interaccionar aquéllos de intenso metabolismohepático (propranolol, metoprolol, etc.). El atenolol y el acebutolol presentan un menor índicede interacciones.
PRODUCTOS GENITOURINARIOS Y HORMONAS SEXUALES.- - Metronidazol (sistémico): atención al consumo de bebidas alcohólicas. Riesgo de acumulación de acetaldehído con aparición de efecto “disulfiram”.
- Miconazol: alta unión a proteínas plasmáticas (Tabla IX).
Hormonas sexuales. Anticonceptivos orales: los estrógenos pueden reducir el metabolismohepático de otros medicamentos provocando intoxicaciones. Atención al empleo de antibióticosde amplio espectro, sobre todo por vía oral. Los estrógenos antagonizan el efecto hipotensorde los IECA. Los inductores enzimáticos (rifampicina, fenitoína, fenobarbital, etc.), disminuyenla semivida y, por tanto, su efecto.
Corticosteroides: no asociar con otros antiinflamatorios, ni varios corticoides entre sí; cuidadocon su efecto hiperglucemiante. No utilizar antiácidos para reducir la irritación gástrica y tenerpresente su efecto hipertensor por la retención de sodio y agua. Producen hipokalemia:atención a su empleo junto a digitálicos y otros hipokalemiantes.
Terapia tiroidea: pocas, pero importantes interacciones con cardiotónicos digitálicos,anticoagulantes, fenitoína, etc. Produce interacciones por inducción enzimática.
- Tetraciclinas: numerosas interacciones a nivel de absorción en el tracto digestivo, debido a su capacidad de formar complejos no absorbibles con iones metálicos (calcio,hierro, etc.).
- Cloranfenicol: inhibidor del metabolismo hepático de muchos medicamentos, con - Cefalosporinas: las más antiguas (cefalotina, etc.) pueden producir interacciones a nivel renal. Determinadas cefalosporinas (cefamandol, cefoperazona) pueden interaccionarcon el alcohol, produciendo efecto “disulfiram”.
- Macrólidos: la eritromicina y análogos pueden inhibir el metabolismo hepático de numerosos medicamentos, incrementando la toxicidad de éstos. Considerar especialmentela posible interacción con los antihistamínicos H1 terfenadina y astemizol, ante el riesgode arritmias cardíacas.
- Aminoglucósidos: numerosas interacciones, sobre todo con fármacos ototóxicos y nefrotóxicos (anfotericina, colistina, citostáticos, diuréticos del asa).
- Rifampicina: potente inductor enzimático que produce reducción de la semivida de eliminación de numerosos medicamentos con metabolismo hepático, con la pérdida consiguiente de eficacia.
Antifúngicos vía general. Ketoconazol. Itraconazol: absorción oral muy sensible a la modificacióndel pH gástrico Su absorción es disminuida por los antiácidos y otros antiulcerosos (porejemplo, antihistamínicos H2, omeprazol, etc.). El pH gástrico no modifica la absorción delfluconazol. Son inhibidores del metabolismo hepático de muchos medicamentos, con posiblesintoxicaciones por éstos (por ejemplo, antidiabéticos sulfonilureas, astemizol, terfenadina,ciclosporina, teofilina).
Sulfamidas: interacciones con muchos fármacos. Atención a la nefrotoxicidad por acidificaciónde la orina.
- Isoniazida: potente inhibidor enzimático que afecta al metabolismo de numerosos medicamentos, pudiendo llegar a provocar intoxicaciones; tiene efecto hiperglucemiante.
- Rifampicina: se ha expuesto anteriormente.
Todos ellos son potencialmente peligrosos. Desde el punto de vista de las interacciones,destacan por su potencial la ciclofosfamida (riesgo de mielosupresión) y el metotrexato(hepatotoxicidad). Este último se debe evitar en asociación con antiinflamatorios.
Antiinflamatorios vía general: con carácter genérico, todos los antiinflamatorios inhiben lasíntesis de prostaglandinas a nivel renal, disminuyendo el efecto de los antihipertensivos(beta-bloqueantes, IECA y diuréticos) y reduciendo la excreción de algunos fármacos.
Litio y metotrexato: disminución de la excreción renal con riesgo de toxicidad. IECA: los AINEsantagonizan el efecto hipotensor e incrementan el riesgo de daño renal y de hiperkalemia.
Los antiinflamatorios, especialmente la fenilbutazona, pueden desplazar a otros fármacos desu unión a proteínas plasmáticas (por ejemplo, anticoagulantes orales, antidiabéticossulfonilureas). Evitar la asociación de dos o más AINEs, ya que no se mejora su eficacia ysí se incrementan los efectos adversos.
Los antiácidos no reducen el potencial efecto ulcerogénico, ni las molestias gástricas asociadasal consumo de antiinflamatorios.
La asociación de varios antiinflamatorios no mejora la eficacia de éstos y sí incrementa sutoxicidad.
- Indometacina: numerosas interacciones, tanto a nivel renal como del Sistema Nervioso - Salicilatos: múltiples interacciones.
Miorrelajantes: atención al riesgo de parálisis respiratoria y cardiotoxicidad.
- Alopurinol: constituye un inhibidor de la xantin-oxidasa, lo que produce acumulación de los medicamentos que utilizan esta vía para su metabolismo (mercaptopurina, azatioprina, teofilina, etc.). Incremento del riesgo de toxicidad con captoprilo, especialmenteen el daño renal. Se ha observado un aumento importante en la incidencia de alteracionescutáneas si se asocia a ampicilina o diuréticos tiazídicos.
- Probenecid: inhibe, de forma competitiva, la excreción renal de múltiples medicamentos de carácter acídico, con el consiguiente riesgo de intoxicación.
Numerosos medicamentos pueden potenciar la incidencia de los efectos secundarios de losnarcóticos opiáceos.
Analgésicos opiáceos. Dextropropoxifeno: inhibidor enzimático, por lo que puede provocaracumulaciones tóxicas de varios medicamentos.
Analgésicos no opiáceos. Salicilatos: múltiples interacciones.
Antiepilépticos: destacables los efectos inductor o inhibidor enzimático de la mayoría de losantiepilépticos, modificando, por tanto, la semivida de eliminación de otros medicamentos.
- Carbamazepina: fundamentalmente, inhibidor enzimático, por lo que induce la toxicidad de otros medicamentos con metabolismo hepático.
- Fenitoína: puede actuar como inductor o como inhibidor enzimático modificando, por tanto, la semivida de eliminación de otros medicamentos.
- Fenobarbital: ver barbitúricos más adelante.
- Acido valproico: suele actuar como inhibidor enzimático, habiéndose descrito numerosas interacciones con otros antiepilépticos y fármacos en general.
- Antiparkinsonianos. Levodopa: atención a los inductores (piridoxina) e inhibidores (carbidopa, benserazida) de la dopa-descarboxilasa. Antipsicóticos: - Fenotiazinas (clorpromazina, perfenazina, etc.): numerosas interacciones - Haloperidol: riesgo de manifestaciones neurológicas en asociación con diversos - Litio carbonato: numerosos medicamentos producen acumulación del litio. Atención a los antiinflamatorios y diuréticos. Cuidado con el bicarbonato sódico y las dietas hiposódicas.
- Barbitúricos: constituyen potentes inductores enzimáticos, pudiendo disminuir la semivida de eliminación de otros medicamentos con metabolismo hepático.
- Benzodiazepinas: aquéllas de metabolismo hepático son susceptibles de interaccionar con inductores e inhibidores enzimáticos (diazepam, clordiazepóxido, bromazepam, etc.), potenciando sus efectos secundarios, principalmente los neurológicos. Ahora bien, no son susceptibles de interaccionar por este mecanismo el lorazepam, oxazepamy temazepam.
- Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina, etc.): numerosas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas; atención a su asociación con anticolinérgicos. Los nuevos antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina(fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, etc.), poseen menos efectos anticolinérgicos.
- IMAO (fenelzina, tranilcipromina, etc.): múltiples interacciones tendentes a incrementar la toxicidad de otros medicamentos. Atención especial a las reacciones hipertensivaspor inhibición del metabolismo de las catecolaminas.
Otros medicamentos para el SNC. Disulfiram: inhibidor de la aldehído deshidrogenasa.
Potenciación de otros fármacos con esta vía de metabolización.
Rinológicos. Vasoconstrictores adrenérgicos: varios fármacos pueden interaccionar produciendoimportantes reacciones hipertensivas y otras manifestaciones. Atención a la asociación conIMAO.
Antiasmáticos. Teofilina: estrecho margen terapéutico. Numerosos inductores/inhibidoresenzimáticos modifican su semivida de eliminación.
Inmunosupresores. Ciclosporina: es un fármaco muy sensible al efecto inductor o inhibidorenzimático hepático de otros medicamentos.

Source: http://www.cuper.es/cursosonline/farmacia/data/ac_tema5.pdf