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PRASUGREL
Resistencia al Clopidogrel en pacientes con
angioplastia con stent
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital El Cruce) 1. AUTORES DEL INFORME
Autores: Servicio de Farmacología Clínica:
2. INFORMACION DEL SERVICIO SOLICITANTE
Servicio
: Cardiología
Facultativo que efectuó la solicitud: DR Javier Mariani
Indicación/es clínica/s solicitada/s: Resistencia al clopidrogrel en pacientes con angioplastia con stent
Declaración Conflicto de Intereses: No se pronunció al respecto
Fecha recepción de la solicitud: 31 de marzo de 2010
Petición a título: Personal
3.- CARACTERISTICAS GENERALES DEL MEDICAMENTO/GRUPO FARMACOLOGICO
Denominación común internacional (DCI):
Prasugrel
Nombre comercial: Effient; Nefagrel; Procardia.
Laboratorio: Eli Lil y; Phoenix; Roemmers.
Código ATC: B01AC22. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excluyendo heparina
Grupo farmacológico: Antiagregantes. Tienopiridinas.
Forma farmacéutica, presentación, unidades por tratamiento:
comprimidos para vía oral
Presentaciones y precio
Mecanismo de acción:
Es un inhibidor de la agregación y la activación plaquetaria. Actúa a través de la unión irreversible de su metaboli-to activo a los receptores de ADP plaquetarios (clase P2Y12), con lo que impide la agregación plaquetaria. 4.- CRITERIOS DE SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS
4.1. Resumen de la eficacia comparada en diversos entornos clínicos:
Los datos disponibles surgen principalmente de dos estudios: el TRITON-TIMI 38 3 y el PRINCIPLE- TIMI 444
El estudio TRITON- TIMI 38 es un ensayo clínico controlado, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico, realizado
en 30 países, en el cual se comparó Prasugrel vs Clopidrogel, ambos en combinación con acido acetilsalicílico,
en pacientes con síndrome coronario agudo de moderado a alto riesgo y que fueron sometidos a angioplastia
percutánea con stent. El número de pacientes evaluados fue de 13.608 que fueron seguidos aproximadamente
por 15 meses. Se excluyeron pacientes con alto riesgo de hemorragia. Se utilizó como variable primaria una com-
binación de IAM no fatal, ACV no mortal y muerte cardiovascular. Las variables secundarias fueron mortalidad
por cualquier causa, estenosis post stent y requerimiento de revascularización de urgencia.
El Prasugrel obtuvo mejores resultados para la variable principal (mortalidad cardiovascular, IAM no fatal y ACV
no fatal) con una disminución del riesgo absoluto del 2,2% y del riesgo relativo del 19%. Si se realiza un análisis
de las variables individuales, se observa que gran parte de esta diferencia se debe una menor tasa de de IAM no
fatal (RRA 2.5%). No se han observados diferencias significativas en la mortalidad por cualquier causa y en ACV
no fatal.
En cuanto a los objetivos secundarios, el prasugrel demostró una disminución del riesgo de trombosis de stent y
revascularización urgente en porcentajes de 1-2%. En el subgrupo de 3146 pacientes diabéticos, ocurrieron me-
nos eventos cardiovasculares en el grupo de prasugrel en relación al tratado con clopidogrel (12,2% vs 17%).
El PRINCIPLE- TIMI 44 fue un estudio de fase II y a doble ciego, que incluyó 201 pacientes sometidos a a coro-
nariografía percutánea que se asignaron al azar en dos grupos, uno de los cuales recibió prasugrel y otro que re -
cibió clopidrogrel. Las dosis utilizadas fueron para prasugrel: 60 mg como dosis de carga y de 10 mg/dia como
mantenimiento; y para clopidogrel 600 mg y 150 mg respectivamente. Se determinó la agregación plaquetaria
mediante agregometría por transmisión de luz.
Los autores concluyen que en pacientes sometidos a una coronariografía percutánea para la realización de una
angioplastia coronaria, una dosis de carga de 60 mg de Prasugrel administrada 30 minutos antes del
procedimiento permite lograr una inhibición de la agregación plaquetaria más rápida, potente y estable que con
600 mg de Clopidogrel. De la misma forma, durante la fase de mantenimiento, el Prasugrel 10 mg/día, produjo un
efecto antiagregante superior a Clopidogrel 150 mg/día.
4.2. Resumen de la evidencia comparada respecto al riesgo:
El estudio TRITON-TIMI 38 demostró que los eventos hemorrágicos fueron el efecto adverso más frecuente y determinó la suspensión del tratamiento. El Prasugrel se asoció a un incremento en el riesgo de sangrado mayor no relacionado con la cirugía; a un mayor riesgo de sangrado que compromete la vida; y a cualquier tipo de sangrado (2.4% vs. 1.8 % RRR 32%)Se debe tener en cuenta que se excluyeron del estudio poblaciones con coagulopatias por lo que existiría la posi-bilidad de que el riego de sangrado en la población real sea mayor.
En un análisis post hoc se identificarfon tres subgrupos de pacientes en los cuales el riesgo de sangrado es ma -yor y en quienes prasugrel tendría menos eficacia: peso corporal menor de 60 Kg, mayores de 75 años o antece-dentes de ACV o AIT. Asimismo el ensayo TRITON-TIMI 38 mostró un mayor riesgo de aparición de neoplasias de colon en el grupo tratado con Prasugrel en relación a clopidogrel (0,2% vs 0,1%). Sin embargo dado que el estudio no fue diseñado para la búsqueda de dicha asociación. hacen falta más datos a fin de establecer dicha relación.
En el estudio PRINCIPLE TIMI 44 se observaron mayores eventos hemorrágicos con prasugrel que con clopidro -grel, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Si bien con Prasugrel hubo menos casos de neutro-penia que con Clopidogrel, se han observado más casos de insuficiencia respiratoria, hipotensión y flutter auricu -lar.
4.3. Resumen de la evidencia respecto a la conveniencia:
Farmacocinética:

El Prasugrel es un profármaco que es rápidamente metabolizado in vivo a un metabolito activo, con una modera-
da a baja variabilidad interindividual e intraindividual (27% y 19% respectivamente)
Absorción: La absorción y el metabolismo del Prasugrel son rápidos, con un pico de concentración plasmática a
los 30 minutos. Puede administrarse independientemente de las comidas, sin masticar ni triturar el comprimido.
La administración de una dosis de carga en ayunas puede producir un comienzo de la acción mucho más rápido.
Distribución: La unión del metabolito activo a la albúmina es del 98 %.
Metabolismo: El Prasugrel no se detecta en plasma tras su administración oral. Es hidrolizado rápidamente en el
intestino a una tiolactona, la cual se convierte en el metabolito activo mediante un único paso metabólico por el
citocromo P450, principalmente por el CYP3A4 y el CYP2B6 y en menor medida por los CYP2C9 y CYP2C19. El
metabolito activo es metabolizado posteriormente a dos componentes inactivos por S-metilación o por conjuga-
ción con cisteína. La variación genética en los CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 o CYP2C19 no afectó la farmacociné -
tica de prasugrel o la inhibición de la agregación plaquetaria, tanto en individuos sanos, como en pacientes con
aterosclerosis estable o con SCA.
Eliminación: Aproximadamente el 68 % de la dosis de Prasugrel se excreta por la orina y el 27 % en las heces,
como metabolitos inactivos. El metabolito activo tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 7,4 ho-
ras (rango de 2 a 15 horas).
Precauciones:
Embarazo y lactancia
: No se han l evado a cabo ensayos clínicos en mujeres embarazadas o en mujeres en pe-
ríodo de lactancia. No se conoce el riesgo potencial para el feto. No es recomendable el uso de prasugrel durante
el período de lactancia.
Niños y adolescentes: No se recomienda su utilización en menores de 18 años debido a la ausencia de datos
sobre seguridad y eficacia.
Insufiencia renal:
La experiencia con prasugrel en pacientes con insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia re-
nal en estadío terminal) es limitada, pudiendo presentar un riesgo incrementado de hemorragias.
Insuficiencia hepática: No es necesario realizar ajuste de dosis en sujetos con insuficiencia hepática leve a mo-
derada (clase A o B de la escala Child-Pugh). La experiencia en pacientes con disfunción hepática grave es limi-
tada, por lo que no debería emplearse en esta situación clínica.
Adultos mayores de 75 años: utilizar la mitad de la dosis habitual
Peso corporal menor de 60 kilogramos: utilizar la mitad de la dosis habitual
Etnias: La experiencia terapéutica con prasugrel en pacientes asiáticos es limitada.
Interacciones:
Warfarina:
Debido al potencial aumento del riesgo de hemorragia, warfarina (u otros dicumarínicos) y prasugrel
deben ser coadministrados con precaución. No se ha demostrado interacciones con HBPM.
AINES: Debido al potencial aumento del riesgo de hemorragia, los AINES crónicos y Prasugrel deben ser coad -
ministrados con precaución.
Prasugrel puede administrarse de forma concomitante con medicamentos metabolizados por el citocromo
P450 (incluyendo estatinas)
, o medicamentos inductores o inhibidores del mismo. También puede adminis-
trarse de forma concomitante con AAS, heparina, digoxina, y medicamentos que elevan el pH gástrico, incluyen-
do inhibidores de la bomba de protones y bloqueantes H2.
Sobredosis: La sobredosis de prasugrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y complicaciones
hemorrágicas. No hay datos disponibles sobre la reversión del efecto farmacológico del prasugrel; sin embargo,
si se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, puede considerarse la transfusión
de plaquetas.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Hemorragia activa.
Historia de ACV o accidente isquémico transitorio (AIT). Insuficiencia hepática grave (Clase C de la escala Child
Pugh).
4.4. Resumen de los datos disponibles sobre el costo y costo-eficacia comparativos dentro de la clase
farmacológica o grupo terapéutico en cuestión:
Costo del tratamiento diario y costo del tratamiento completo. Costo incremental.
Comparación con clopidogrel a dosis usuales considerarndo el PVP (Manual Farmacéutico Julio 2010).
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
medicamento
Prasugrel
Clopidogrel
Precio unitario (PVP)
Posología
Costo díario
Costo deltratamiento completo
Coste incremental (diferencial) respecto a la
terapia de referencia
Costo incremental de Prasugrel respecto a la terapia con Clopidrogrel: $ 1140.88- 3338.69 (+ 86-124%) 3.- CONCLUSIONES
El Prasugrel ha demostrado una reducción estadísticamente significativa, aunque de pequeña magnitud del ries-
go de IAM no fatal y en menor medida de la muerte por IAM en pacientes con síndromes coronarios agudos a los
que se le practicó una angioplastia percutánea con stent, cuando se lo comparó con Clopidogrel
No se han encontrado diferencias significativas en la mortalidad por todas las causas y en la muerte por causa
cardiovascular que no sea de origen isquémico y en el riesgo de ACV.
En los pacientes diabéticos, el prasugrel parece tener mayor eficacia en prevenir la trombosis post stent y la tasa
de eventos cardiovasculares, con una disminución del riesgo absoluto del 4.8 %.
Las hemorragias fueron significativamente superiores en el grupo tratado con Prasugrel en comparación al Clopi-
dogrel.
En el análisis de subgrupos, en pacientes con un peso menor de 60 Kg, en mayores de 75 años de edad o con
antecedentes de accidente isquémico transitorio o ACV, el Prasugrel mostró un mayor riesgo de sangrado.
Prasugrel podría aumentar el riesgo de cancer (neoplasia de colon)
El costo del tratamiento con prasugrel es mayor que con clopridigrel, al que casi duplica.
4.-RECOMENDACIONES
El Comité de Farmacia y Terapéutica considera que el Prasugrel ha demostrado, en forma preliminar (solamen -te un ensayo clínico), una disminución de pequeña magnitud, del riesgo de IAM no fatal en relación al clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo de moderado a alto riesgo, que fueron sometidos a angioplastia per-cutánea con stent. Sin embargo no hay evidencias de diferencias significativas en variables como mortalidad car -diovascular y en mortalidad por todas las causas. Estos beneficios fueron a expensas de un mayor riesgo de eventos hemorrágicos potencialmente fatales, y a un costo significativamente mayor. Se trata de una estrategia avalada por la FDA y la EMEA.
Por lo expuesto, NO RECOMIENDA su incorporación al Formulario Terapéutico del Hospital.
Se RECOMIENDA que sea considerado como alternativa al clopridrogel en pacientes sometidos a angiosplastia con stent, que aun bajo tratamiento antiagregante dual (AAS + clopridogrel) presenten eventos trombóticos, (se incluye la resistencia al clopidogrel), siempre en el marco de un detal ado análisis beneficio/riesgo/costo de la si -tuación clínica particular.
4.- BIBLIOGRAFIA
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Source: http://farmacologiaclinica.blogs.hospitalelcruce.org/files/2013/01/prasugrel-sfc.pdf

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D r i t t b e s c h w e r d e g e g e n a r z n e i m i t t e l r e c h t l i c h e Z u l a s s u n g e nDrittbeschwerde gegen arzneimittelrechtliche Zulassungennung über die Arzneimittel (VAM; SR 812.212.21), derArzneimittel-Zulassungsverordnung (AMZV; SR 812.212. 22) und in der Verordnung über die vereinfachte Zulassungund Meldepflicht von Arzneimittel (VAZV; SR 812.212.23)geregelt. Am En

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