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“Eficacia de metformina versus clomifeno para lograr un embarazo de término en mujeres infértiles con síndrome de ovario poliquístico” Autores: Jorge Corsi Nicole McGraw Internos Ginecología – Hospital Carlos Van Buren y Hospital GustavoFrickeDocente: Dra. Verónica Chamy.
Fecha: miércoles 8 de Febrero 2012 Si bien la metformina es beneficiosa en mejorar los embarazos clínicos y las tasasde ovulación, no hay evidencia que indique que la metformina mejore la tasa denacidos vivos, ya sea usada sola o en combinación con clomifeno. Por lo tanto, lautilidad de la metformina para mejorar los resultados reproductivos en mujeres conSOP parece ser limitado.
• En mujeres infértiles por síndrome de ovario poliquístico, ¿es la metformina igual de efectiva que el citrato de clomifeno para lograr un embarazo atérmino? • Paciente: pacientes infértiles con diagnóstico de síndrome de ovario • Intervención: metformina.
• Comparación: citrato de clomifeno.
• Outcome: tasa de nacidos vivos.
• Tipo de estudio: revisión sistemática de la literatura y metaanálisis.
• El Síndrome de Ovario Poliquístico (en adelante SOP) es una de las endocrinopatías más frecuentes, afectando entre un 5% y un 10% de las mujeres en edad fértil y es causa de más del 70% de los casos deinfertilidad debida a anovulación. Las características clínicas másimportantes, sin ser patognomónicas, son el hiperandrogenismo, ladisfunción ovárica y la morfología poliquística del ovario. Al síndrome seagregan, además, múltiples otras características clínicas y secuelas a largoplazo.
• Existen importantes controversias en cuanto a su diagnóstico y tratamiento, y aún no está definido el tratamiento óptimo para mujeres coninfertilidad secundaria a SOP.
• La reducción en la fertilidad no se puede atribuir únicamente a la anovulación. Hay otros factores que también contribuyen, como unadisminución en la calidad de los ovocitos y/o embriones, defectos en eldesarrollo endometrial y anomalías en la implantación. Adicionalmente, lasmujeres con SOP parecen tener un mayor riesgo de aborto, diabetesmellitus gestacional, síndrome hipertensivo del embarazo, preeclampsia youtcomes pobres neonatales.
• La patogénesis del SOP todavía no está completamente clara y hay una compleja relación entre mecanismos genéticos y medioambientales. No hayun gen en particular con una vinculación clara al cuadro y los factoresmedioambientales probablemente modulan la expresión clínica de lapredisposición genética. Entre estos últimos, la obesidad parece ser elfactor más importante en tanto contribuye directamente a la resistencia ala insulina y la hiperinsulinemia. Se cuenta además el exceso de andrógenosprenatales durante la gestación, bajo peso al nacer, pubarquia precoz, ladieta, estilo de vida y el stress. Todos éstos podrían actuar sobre elsustrato genético.
• Los mecanismos moleculares de la insulino-resistencia en el SOP difieren de otros estados comunes de insulino-resistencia.
• El principal defecto de la acción de la insulina en los pacientes con SOP es una disminución de la sensibilidad a la insulina secundaria a unaanomalía en la transducción de señales post receptor (o sea de la secuenciade eventos intracelulares después de que la insulina se une a su receptor).
Esto tiene consecuencias importantes a nivel periférico, principalmente anivel hepático, muscular y en la función ovárica.
• A nivel hepático, la hiperinsulinemia inhibe la síntesis de SHBG, lo cual aumenta los niveles de andrógenos libres, y consecuentemente, la acciónperiférica de los andrógenos. También se inhibe la proteína ligadora de IGF-1(IGFBP-1), con aumento de la actividad biológica de IGF-1, que regula lamaduración folicular y la esteroidogénesis.
• A nivel muscular, la insulino-resistencia se vincula a una reducción en la expresión de genes que participan en el metabolismo oxidativo mitocondrial.
• La hiperinsulinemia compensatoria hace efectos andrógeno-estimulantes en los ovarios y las glándulas suprarrenales (lo que, a su vez, es responsablede las principales manifestaciones clínicas del síndrome). El exceso dea n d r ó g e n o s intra-ováricos es responsable de la anovulación y lamorfología poliquística (por inhibición de la apoptosis de los folículospequeños y el impedimento de la maduración de los folículos dominantes).
• Por otro lado, 50% de las mujeres con SOP presenta niveles elevados de LH, que también tendrían un rol en la producción aumentada de andrógenospor la teca ovárica. Se ha visto que disminuye la amplitud de los pulsos deLH pero no la frecuencia. Cabe mencionar que la insulina estaría implicadaen la regulación de la secreción de LH in vitro, pero no se ha podidodemostrar in vivo.
• Dado que la insulino-resistencia con hiperinsulinemia compensatoria se considera el eje de la patología (presente en 65-70% de las mujeres conSOP), es que se introducen insulino-sensibilizadores para el tratamientodel síndrome.
• De los insulino-sensibilizadores, el más mencionado y más estudiado es la metformina. Sus efectos en las pacientes con SOP son múltiples,complejos y en muchos casos, no del todo comprendidos. Disminuye lagluconeogénesis hepática mediante diversos mecanismos, disminuyendo laoxidación de ácidos grasos libres y aumentando el uso de glucosa a nivelintestinal. A nivel intra-hepático, tendría efectos a corto plazo(metabólicos) y efectos a largo plazo (genéticos). A nivel muscular y detejido adiposo aumenta la captación de glucosa al facilitar la translocaciónde glucosa a través de los transportadores de glucosa (GLUT). En cuanto asu eficacia específica para el SOP, se piensa que podría estar dada poracciones directas sobre la esteroidogénesis, que luego resultarían en disminución de los niveles de LH y andrógenos por el feedback producidopor los esteroides. Los efectos sobre el hiperandrogenismo estarían dadosentonces por reducción en la producción ovárica y adrenal de esteroides (lareducción en la glándula adrenal es más bien hipotética, pues la regulaciónde la esteroidogénesis adrenal es muy similar a la ovárica), secreciónpituitaria disminuida de LH y aumento en la producción hepática de SHBG(ya comentada). El tratamiento con metformina se asocia también aincremento de IGFBP-1 y por lo tanto una normalización de la proporciónIGF-1/IGFBG-1. Por último, la metformina actúa sobre hormonasmetabólicas como las adipokinas (leptina, resistina, adiponectina), queestán involucradas en el control de funciones reproductivas a nivel del ejehipotálamo-hipófisis-gonadal.
• En conclusión, pese que a que no hay estudios que muestren una relación causa-efecto entre la metformina y su efectividad, los efectos beneficiososde este fármaco en la función reproductiva y en otros parámetros noreproductivos se ven sólo en asociación a una reducción en los nivelescirculantes de insulina, lo que es consistente con la hipótesis de que éste esel principal mecanismo mediante el cual la metformina actúa en lospacientes afectados por SOP.
• Farmacocinéticamente, la metformina tiene una absorción intestinal parcial de 20 a 30% y se transporta al interior de la célula vía paracelularcon un mecanismo de transporte saturable. Su biodisponibilidad es de 50-60% y no se une a proteínas plasmáticas. Se excreta sin metabolizar víarenal, con una vida media de 4 a 8 horas. Atraviesa libremente la placentabidireccionalmente, con una tasa de transferencia feto-madre más alta, loque resulta en niveles terapéuticos de metformina en el feto. No se ha vistoefectos en la captación placentaria de glucosa. Los niveles de metforminaen la leche materna son mínimos y clínicamente insignificantes. Lacoadministración de metformina con la comida disminuye levemente suabsorción intestinal. Su excreción se prolonga en pacientes con insuficienciarenal y es proporcional a la disminución en el clearance de creatinina.
• En cuanto a la terapia, existe en formas de liberación inmediata y prolongada. Se comercializa en comprimidos de 500, 850 y 1000 mg. Lameta es llegar a dosis de 1500 a 2000 mg al día. No existen estudios queobjetiven la mejor dosis en SOP, pero los máximos beneficios en lograrnormoglicemia y disminuir la HbA1C se vieron en dosis en torno a los 2000 mg día. Los regímenes terapeúticos para la administración de metforminano se han estandarizado bien. Para minimizar sus efectos adversos, serecomienda consumirla con estómago vacío.
• En los estudios hechos con mujeres con SOP, se ha usado ambas formas (liberación inmediata y prolongada) y se ha visto beneficios en ambas, perono han sido comparadas formalmente. La mayoría de los estudios hechosusó liberación inmediata y se piensa que habría eficacias distintasdependiendo de la forma farmacéutica.
• No está estandarizada la duración del tratamiento en SOP. Se desconoce si la metformina debiese ser usada sólo como tratamiento sintomático o sidebiese usarse como tratamiento curativo y definitivo. Lo que sí se sabe esque en personas sin SOP es que después de un tratamiento prolongado conmetformina, su descontinuación produce una rápida reversión de susefectos benéficos en la sensibilidad periférica a la insulina. En un estudiopequeño en mujeres obesas con SOP, se vio que dentro de 3 meses seobservaba una vuelta a los niveles hiperandrogénicos e hiperinsulinémicospretratamiento. Por último, como un estudio señala que la metformina esmás eficaz en mujeres con IMC bajo, se recomienda ajustar la terapia segúnIMC.
• El último consenso definió que en pacientes con infertilidad secundaria a SOP, la metformina debiese usarse sólo ante intolerancia a la glucosa.
• La metformina lleva décadas en uso, por lo que su perfil de seguridad y sus reacciones adversas (en adelante RAM) son bien conocidas. Es, en general,un fármaco bien tolerado y sus RAM comunes son malestar intestinal,nauseas y vómitos, que ocurren en alrededor de 30% de los pacientes y sonla principal causa de abandono de tratamiento. Las RAM graves son raras,siendo la más importante la acidosis láctica, con un 50% de mortalidad,pero ocurre en 5,1 casos por 100,000 pacientes/años. Se ve un aumentode esta complicación en pacientes con insuficiencia renal, hepática, cardíacao respiratoria, en infecciones severas y en alcoholismo. Todos los pacientesque presentaron esta complicación tenían DM2.
• Términos de búsqueda: "Polycystic Ovary Syndrome"[Mesh]) AND "Metformin"[Mesh]) AND "Subfertility"[Mesh]) • Sitios de búsqueda: Clinical queries, Pub Med, Tripdatabase.
• Artículos encontrados: • Revisiones sistemáticas de la literatura : 28• Estudios clínicos : 171 • Título: Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone,pioglitazone, D- chiro-inositol) for women with polycysticovary syndrome, oligoamenorrhoea and subfertility (Review) • Autores: Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH• Referencia: Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin- sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, Dchiro-inositol) forwomen with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility.
Cochrane Database of Systematic Reviews • Tipo de estudio: revisión sistemática de la literatura.
• Revisión sistemática de la literatura publicada inicialmente en 2003 y republicada en 2010 por The Cochrane Library, principalmente debido a quelas poblaciones de estudio en la revisión anterior tuvieron un amplio rangode IMC, por lo tanto, fue difícil interpretar los hallazgos cuando todos losresultados se combinaron para el análisis. Además, la mayoría de losestudios incluidos tuvo una muestra relativamente pequeña. En la revisiónactualizada se agregó los ERCs hechos entre enero 2003 y septiembre2008 que tenían tamaños muestrales más adecuados. Asimismo, se hizo unintento por estratificar a las pacientes según IMC.
Comparar la efectividad de los fármacossensibilizadores de insulina para mejorarlos resultados reproductivos.
Tasa de nacidos vivosTasa de embarazo clínicoTasa de ovulaciónFrecuencia menstrual Tasa de abortoTasa de embarazo múltipleParámetros metabólicosEfectos adversos Tipo de participantes: mujeres cons í n d r o m e oligo/anovulatorias según los criteriosde diagnóstico fijados por el consensoRotterdam.
Tipo de intervención:1) Insulino-sensibilizadores versusplacebo o ningún tratamiento. 2) Insulino-sensibilizadoresconjuntamente con un agente deinducción de la ovulación versus elagente de inducción de la ovulación .
3) Insulino-sensibilizadores versusclomifeno.
1. ¿Responde esta revisión a una pregunta lógica y específica? 2. ¿Los criterios de inclusión y exclusión son claros y atingentes a la +/- 3. ¿Es la búsqueda lo suficientemente amplia? 4. ¿Hubo evaluación de sesgo en los estudios primarios? 6. ¿Se evaluó la heterogeneidad de los estudios? Comentarios :1.- El metanálisis sí responde a una pregunta lógica y específica, ya que laspacientes incluidas (mujeres con infertilidad secundaria a SOP) presentanfrecuentemente alteraciones reproductivas que son susceptibles a ser tratadascon metformina.
2.- Los criterios de inclusión sí están claramente especificados en la revisiónsistemática, los cuales son atingentes a la pregunta en relación al tipo departicipantes e intervención, al igual que el tipo de trabajos, no así los criterios deexclusión los cuales no salen especificados.
3.- La búsqueda sí fue lo suficientemente amplia incluyendo ensayos clínicosrandomizados tanto en inglés como otros idiomas. Se realizaron búsquedas en elCochrane Menstrual Disorders & Subfertility Group, en el Cochrane Central Registerof Controlled Trials, MEDLINE, Cumulative Index to Nursing and Allied HealthLiterature y en EMBASE. También se realizó una búsqueda manual en las seccionesde referencia de todos los ensayos obtenidos. El revisor anterior estableciócontacto con las 12 compañías farmacéuticas enumeradas en el British NationalFormulary como fabricantes o distribuidoras de insulino-sensibilizadores parasolicitar datos relevantes sobre todos los ECAs en sus expedientes, incluidos losensayos no publicados.
4.- Sí hubo evaluación de sesgo de los estudios primarios de acuerdo a las guías deCochrane. Se incluyen en la tabla solamente los trabajos que usaron comooutcome la tasa de nacidos, que fueron 5.
¿La secuencia de randomización se generó SI adecuadamente?¿La secuencia de randomización se mantuvo oculta? ¿Los participantes del estudio fueron ciegos? ¿Se manejó adecuadamente la información SI incompleta?¿El reporte del estudio parece libre de reporte SI selectivo de outcomes?¿El estudio parece libre de otra fuente de sesgo? 5.- Se menciona que hubo 2 revisores independientes realizando la selección delos trabajos, y en caso de no llegar a un acuerdo se discutía al respecto.
6.- Sí se evaluó la heterogeneidad de los trabajos mediante el I con la revisión del año 2003, se intentó separar los trabajos de acuerdo al IMC(mayor o menor a 30 kg/m2) para disminuir la heterogeneidad entre los trabajos.
2.- Metformina combinado con citrato de clomifeno vs citrato de clomifeno solo *este estudio es Palomba 2005, donde sus outcomes no incluyeron tasa denacidos vivos, pero los investigadores comentan en su trabajo que había unatendencia a la significancia estadística (p = 0,07), por lo cual nosotros pensamosque no debiese estar incluida en los resultados ni en el forest plot.
1.- ¿Es mi paciente similar a los pacientes del estudio?Sí, las pacientes incluidas en el estudio son similares a las pacientes con síndromede ovario poliquístico que consultan en los policlínicos de infertilidad.
2.- ¿Fueron considerados todos los outcomes relevantes para las pacientes?Sí, se consideró el outcome principal que se busca luego de un tratamientorelacionado con infertilidad, que es la tasa de nacidos vivos. Además, seconsideraron las tasas de embarazo y ovulación que no se relacionan con lacantidad de embarazos a términos que se producen y finalmente los efectosadversos de las terapias implementadas, lo que es importante de conocer ymanejar al momento de indicarlo.
3.- ¿Es la intervención aplicable en nuestro medio? Es aplicable, de hecho es muy usado en nuestro medio debido a su fácilaccesibilidad, costo y pocos efectos adversos serios.
4.- ¿Son los potenciales beneficios superiores a los posibles daños y costos?Esto es discutible, ya que la terapia que estamos comparando es la metformina, lacual no genera importantes daños ni costos, sin embargo posiblemente estásiendo sobre-utilizada, indicándose a todas las pacientes con síndrome de ovariopoliquístico, cuando en realidad es al subgrupo de intolerantes de la glucosa lasque más se benefician de su uso. Estrictamente, desde el punto de vista debeneficios vs costos, debemos decir que sí, los beneficios son superiores.
- La metformina es efectiva en lograr ovulación en mujeres con síndrome de ovario poliquístico y también aumenta la tasa de embarazos, al igual que si seutiliza combinado con citrato de clomifeno, sin embargo este resultado no setraduce en un aumento de la tasa de nacidos vivos, que es el outcome másrelevante en el tratamiento por infertilidad.
- La metformina tiene un efecto significativo en reducir los niveles de insulina en ayunas, sin embargo esto se ha comprobado sólo en aquellas mujeres con unIMC < 30 kg/m2.
- La metformina se asocia a una incidencia significativamente mayor de alteraciones gastrointestinales y no se relaciona a mayor tasa de abortos o deembarazo múltiple.
- Los resultados pueden llevar a confusión pues hacen pensar que en mujeres con IMC <30 kg/m2 las tasa de nacidos es mayor usando metformina quecitrato de clomifeno, cuando el único trabajo que referencian para esto(Palombo 2005), en realidad no tuvo como outcome la tasa de nacidos vivosy los autores solamente la comentaron como con tendencia a la significanciaestadística (p=0,07). Para nosotros esto constituye un error de parte de losautores del metaanálisis.
- Para algunas comparaciones (por ejemplo metformina vs clomifeno, outcome tasa de nacidos vivos), los estudios analizados tienen gran heterogeneidad (92% en el ejemplo antes citado), lo que dificulta la interpretación de losresultados.
1. Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, Dchiro-inositol) for women withpolycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. CochraneDatabase of Systematic Reviews. 2010, Issue 1. Art. No.: CD003053. DOI:10.1002/14651858.CD003053.pub4.
2. Stefano Palomba, Angela Falbo, Fulvio Zullo, and Francesco Orio, Jr.
Evidence-Based and Potential Benefits of Metformin in the Polycystic OvarySyndrome: A Comprehensive Review. Endocrine Reviews 30(1):1–50.
3. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome.
The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus WorkshopGroup* March 2–3, 2007, Thessaloniki, Greece.

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