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Report written by: Anne-Charlotte Honoré, Milena Izmirlieva, Cameron Lockwood, Gaelle Marinoni, Tania Rodrigues, Ben Shankland and Sophia Walker. Under the supervision of Gaelle Marinoni: Project Manager Study Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1Study MethodologyI.
Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 Objectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 Methodology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 3.1 Primary Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63.2 Secondary Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6IV. Interview G Guide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .171.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18 Public Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181.2.1.1 Medicare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181.2.1.2 Provision of Pharmaceuticals and the Pharmaceutical Benefits Scheme . . . . . . .19 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Pharmaceutical Evaluation Branch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Pharmaceutical Benefits Pricing Authority . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Highly Specialised Drugs Working Party . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Medicare Services Advisory Committee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Regional-Level Decision-Makers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Regional and Local-Level Health Technology Assessment Bodies . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 HealthPACT and Horizon Scanning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26III. Pricing aand R Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 3.1 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .263.1.1.1 MSAC Listing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .263.1.1.2 PBS Listing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313.1.2.1 MSAC Listing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313.1.2.2 PBAC Listing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323.1.2.3 Regional-Level Decision-Makers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
3.2 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 3.2.1.1 MBS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .343.2.1.2 The 2007 PBS Reforms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .353.2.1.3 The PBPA Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 3.2.2 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38IV. Use oof R Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 4.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 Overview of REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 Clinical Trial Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .404.1.2.1 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .404.1.2.2 Indirect Comparisons and Non-Randomised Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .404.1.2.3 Trials Performed Overseas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .414.1.2.4 Extended Assessment of Comparative Harms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .414.1.2.5 Considerations for MSAC Listing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .424.1.3.1 PBAC Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .424.1.3.2 MSAC Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .434.1.3.3 Definitions at the Hospital Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 Importance of Patient-Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .454.1.6.1 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .454.1.6.2 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 Translating Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 Expectations for Follow-On, Post-Marketing Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 4.2 Oncology REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 4.2.1 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .524.2.2 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 4.3 Orphan Drug REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 4.3.1 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .534.3.2 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .544.3.3 Economic Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 4.4 Combination Therapy REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 4.4.1 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .554.4.2 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56 4.5 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56 4.5.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56 4.5.1.1 Ipilimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .574.5.1.2 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 4.5.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 4.5.2.1 Linagliptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .594.5.2.2 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60 TABLE OF CONTENTS
4.5.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 4.5.3.1 Abatacept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .614.5.3.2 Hypothetical Disease-Modifying Therapy in Osteoarthritis . . . . . . . . . . . . . . . . .62 4.5.4 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 4.5.4.1 Agomelatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .644.5.4.2 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65 4.5.5 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66 4.5.5.1 Miglustat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .674.5.5.2 Alglucosidase Alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68 4.5.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 4.5.6.1 Dutasteride with Tamsulosin Hydrochloride . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .694.5.6.2 Tenofovir Disoproxil Fumarate with Emtricitabine and Efavirenz . . . . . . . . . . . .71 4.6 REA Influence on Pricing and Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 4.6.1 Influence of REA on Pricing Decision-Making . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .714.6.2 Influence of REA in Reimbursement Decision-Making . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 4.7 Best Practice for Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 Clinical Trial Design for Successful Market Access . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .754.7.1.1 Clinical Trial Design for Successful Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .754.7.1.1.1 General Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .754.7.1.1.2 Recommendations for Modelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77 REA Evidence Requirements for Price Premium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .804.7.1.2.1 General Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .804.7.1.2.2 Recommendations Concerning the Nature of the Comparative Health Gain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81 4.7.1.2.3 Recommendations for Risk-Sharing and Section 100 . . . . . . . . . . . . . .81 Best-Practice Clinical Trial Design in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 Best-Practice Clinical Trial Design in Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 Best-Practice Clinical Trial Design in Combination Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84 VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .871.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87II.
Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 ANVISA's Office of Economic Evaluation of New Technologies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 Pharmaceutical Price Regulation Board (CMED) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 National Commission for Incorporation of Technologies in SUS (CONITEC) . . . . . . . . . . . .89 Ministry of Health (MoH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 2.2.1 ANVISA and CMED . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .902.2.2 Federal Regulatory Agency for Private Health Insurance and Plans (ANS) . . . . . . . . . . . . .902.2.3 Private Healthcare Providers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .923.1.2.1 Category I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .923.1.2.2 Category II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .923.1.2.3 Category V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93 3.2 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .933.2.2 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95 3.3.1 General Reimbursement Decision-Making Procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .953.3.2 General Reimbursement Rate-Setting Procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96 4.1 Overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96 Use of REA in Pricing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96 4.1.2. Use of REA in Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 4.2 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 4.2.1 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98 4.2.1.1 Pricing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .984.2.1.2 Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 4.2.2 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 4.2.2.1 Preferred Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .994.2.2.2 Crossover Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014.2.2.3 Indirect Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014.2.2.4 Acceptability of International Clinical Trial Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 4.2.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 4.2.3.1 Target Population and Patient Sub-Populations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1024.2.3.2 Patient Population Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 4.2.4 The Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1034.2.5 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 4.2.5.1 Active Comparator Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1034.2.5.2 Inadequate Active Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1044.2.5.3 Unlicensed Active Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1044.2.5.4 Placebo as the Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 4.2.6 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1064.2.7 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1064.2.8 Expectations for Follow-On, Post-Marketing Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 4.3 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 4.3.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108 4.3.1.1 CITEC's Reimbursement Recommendations in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . .1084.3.1.2 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108 4.3.2 Cardiology and Metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 4.3.2.1 CITEC's Reimbursement Recommendations in Cardiology and Metabolic . . . .1094.3.2.2 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1094.3.2.3 Liraglutide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 TABLE OF CONTENTS
4.3.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 4.3.3.1 CITEC's Reimbursement Recommendations in Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . .1104.3.3.2 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 4.3.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 4.3.4.1 CITEC's Reimbursement Recommendations in Rheumatology . . . . . . . . . . . . .1114.3.4.2 Prospective Case Study: Hip Osteoarthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1114.3.4.3 Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 4.3.5 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 4.3.5.1 Velaglucerase Alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1124.3.5.2 Canakinumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 4.3.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113 4.3.6.1 CITEC's Reimbursement Recommendations for Combination Therapies . . . . . .1134.3.6.2 Ezetimibe/Simvastatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113 4.4 REA influence Pricing and Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 4.4.1 REA Influence on Pricing Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1144.4.2 REA Influence on Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 4.5 Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 4.5.1 Best Practice for Successful Market Access . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 4.5.1.1 Best Practice for Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1154.5.1.2 Best Practice for Public Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1164.5.1.3 Best Practice for Private Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117 4.5.2 Public Payer Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117 4.5.2.1 Public Payer Recommendations on Pricing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1174.5.2.2 Public Payer Recommendations on Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119 4.5.3 Private Payer Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120 VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .122 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1231.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 Statutory Coverage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 Pharmaceutical Coverage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125 Public Healthcare Funding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127 Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127 Patented Medicines Price Review Board . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128 Pan-Canadian Oncology Drug Review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128 Regional Stakeholders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131 REA in the Pricing Decision Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1313.1.2.1 Therapeutic Improvement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1323.1.2.2 Federal Price Review Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1333.1.2.3 Provincial Formulary Price Setting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .135 3.2 Public-Sector Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1363.2.2 REA in the Public-Sector Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . .136 3.2.2.1 Federal Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1363.2.2.2 Provincial Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1383.2.2.3 Local Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139 3.3.1 Reimbursement Decision-Making Procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1393.3.2 REA in the Private-Sector Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . .139 4.1 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 General Preferences for Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1414.1.2.1 Preferred Clinical Trial Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1414.1.2.2 Preferred Clinical Trial Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1424.1.2.3 Alternative Trial Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143 Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143 Monitoring of Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1444.1.6.1 CADTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1444.1.6.2 Provincial Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 Real-World Evidence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146 4.2 Case studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .147 4.2.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1474.2.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1504.2.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1524.2.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1544.2.5 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1564.2.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159 4.3 Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161 4.3.1 Clinical Trial Design for Successful Market Access . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .163 5.1 Local Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1635.2 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1635.3 CADTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .163VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164 TABLE OF CONTENTS
System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .165 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1651.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .166II.
Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 Ministry of Labour, Employment and Health . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 National Union of Sickness Insurance Funds (UNCAM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 Haute Authorité de Santé (HAS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 Transparency Commission (TC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 Economic Committee for Health Products (CEPS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .169 2.2.1 Commercial Health Insurance Companies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1692.2.2 Mutual Health Insurance Companies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1692.2.3 Provident Institutions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1692.2.4 National Union of the Healthcare Complementary Insurance (UNOCAM) . . . . . . . . . . . .169 Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .170 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .170 Legislation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .170 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1703.1.2.1 Improvement in Actual Benefit: ASMR Rating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1703.1.2.2 Pricing of Innovative Medicines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1713.1.2.3 Pricing of Follow-on and Me-too Products . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1733.1.2.4 Pricing of Hospital Medicines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1733.1.2.5 Opposition to the Submitted Price of an Innovative Medicine . . . . . . . . . . . . . . .174 3.2 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .174 3.2.1 Legislation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1743.2.2 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .174 3.2.2.1 Therapeutic Value: SMR Rating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1743.2.2.2 REA in Reimbursement Eligibility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1753.2.2.3 REA in Reimbursement Rate Setting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1753.2.2.4 REA in Hospital Formulary Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1763.2.2.5 Exceptional Reimbursement Arrangements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178IV. Use oof R Process . . . . . . . . . . . . . . . . . .178 4.1 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .179 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .179 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1804.1.2.1 Preferred Clinical Trial Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1804.1.2.2 Indirect Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1814.1.2.3 Post-hoc Studies and Statistical Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1814.1.2.4 Acceptability of International Clinical Trial Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1824.1.2.5 Non-inferiority Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1824.1.2.6 Non-randomised Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .183 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1834.1.3.1 Target Population and Patient Sub-populations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1834.1.3.2 Patient Population Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1834.1.3.3 Patient Population Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1844.1.5.1 Active Comparator: The TC Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1844.1.5.2 Impact of Inadequate Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1854.1.5.3 Unlicensed Active Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1864.1.5.4 Placebo as the Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .187 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1874.1.6.1 Hard Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .187 4.1.6.1.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1874.1.6.1.2 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1874.1.6.1.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .187 4.1.6.2 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .188 4.1.6.2.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1884.1.6.2.2 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1884.1.6.2.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .188 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .189 Expectations for Follow-on, Post-marketing Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .189 4.2 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .189 4.2.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1894.2.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1904.2.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1904.2.4 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1904.2.5 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1904.2.6 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .190 4.3 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .191 4.3.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1914.3.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1914.3.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1914.3.4 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1914.3.5 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4.4 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4.4.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1924.4.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1934.4.3 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1934.4.4 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 4.5 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194 4.5.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194 4.5.1.1 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1944.5.1.2 Eribulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .195 4.5.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197 4.5.2.1 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1974.5.2.2 Liraglutide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199 TABLE OF CONTENTS
4.5.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201 4.5.3.1 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2024.5.3.2 Retigabine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .203 4.5.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205 4.5.4.1 Prospective Case Study: Drug X in the Treatment of Hip Osteoarthritis . . . . . .2054.5.4.2 Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206 4.5.5 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .209 4.5.5.1 Velaglucerase alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2094.5.5.2 Canakinumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .210 4.5.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .212 4.5.6.1 Prospective Case Study: Payer Expectations for Combination Therapies . . . . . .2124.5.6.2 Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .212 4.6 REA Influence on Pricing and Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .214 4.6.1 REA Influence on Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .214 4.6.1.1 Primary Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2154.6.1.2 REA in Negative Reimbursement Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .216 4.6.2 REA Influence on Pricing Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .217 4.6.2.1 Primary Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2174.6.2.2 Literature Review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218 4.7 Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220 Clinical Trial Design for Successful Market Access . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2204.7.1.1 Clinical Trial Design for Successful Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220 Payer Clinical Trial Design Requirements to Qualify for Price Premium . . . . . . .221 Best Practice for Clinical Trial Design in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .223 Best Practice for Clinical Trial Design for Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224 Best Practice for Clinical Trial Design for Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224 Payer Recommendations to Improve Reimbursement Dossiers . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2244.7.5.1 Insufficient Evidence of Value . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2244.7.5.2 Inadequate Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2254.7.5.3 Inadequate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .225 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .225 5.1 2012 LFSS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2265.2 Law on Pharmacovigilance Strengthening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2265.3 ASMR/SMR Reforms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .227VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2291.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229II.
Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2302.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2313.1.1.1 Pricing Negotiations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2313.1.1.2 Reference Pricing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2323.1.2.1 Incremental Therapeutic Benefit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2323.1.2.2 Inclusion and Exclusion Criteria for REA under AMNOG . . . . . . . . . . . . . . . . . .2333.1.2.3 REA Outcome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .233 3.2 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2343.2.2 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 4.1 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2354.1.1.1 General Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2354.1.1.2 Requirements for Conclusion on the Extent of Additional Benefit . . . . . . . . . . .2354.1.1.3 Structure of the Value Dossier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2364.1.1.4 Requirements for Conclusions on the Evidence Base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2384.1.2.1 Preferred Clinical Trial Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2384.1.2.2 Indirect Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2384.1.2.3 Post-hoc Studies and Statistical Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2394.1.2.4 Acceptability of International Clinical Trial Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2394.1.2.5 Non-Inferiority Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2394.1.2.6 Study Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2424.1.6.1 Hard Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .242 4.1.6.1.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2434.1.6.1.2 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2434.1.6.1.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243 4.1.6.2 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .244 4.2 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .244 4.2.1 REA Evidence Requirements in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2444.2.2 Preferred Clinical Trial Design and Duration in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2444.2.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2444.2.4 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2444.2.5 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2444.2.6 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245 4.2.6.1 Hard Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2454.2.6.2 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245 TABLE OF CONTENTS
4.3 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .247 4.3.1 REA Evidence Requirements Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2474.3.2 Preferred Clinical Trial Design and Duration for Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2474.3.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2484.3.4 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2484.3.5 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .248 4.4 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .248 4.4.1 REA Evidence Requirements for Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2484.4.2 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2484.4.3 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2484.4.4 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 4.5 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 4.5.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 4.5.1.1 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2494.5.1.2 Eribulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251 4.5.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .255 4.5.2.1 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2554.5.2.2 Linagliptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .258 4.5.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .262 4.5.3.1 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2624.5.3.2 Retigabine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .267 4.5.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .269 4.5.4.1 Prospective Case Study in Osteoarthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .269 4.5.5 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .271 4.5.5.1 Pirfenidone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2714.5.5.2 Tafamidis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .273 4.5.6 Combination therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .275 4.5.6.1 Aliskiren and Amlodipine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2754.5.6.2 Dipyridamole plus Acetylsalicylic Acid (ASA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .278 4.6 REA Influence on Pricing Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281 4.6.1 REA Influence on Pricing Decisions in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2824.62 REA Influence on Orphan Drug Pricing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .283 4.7 Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .283 Payer Clinical Trial Design Requirements to Qualify for Price Premium . . . . . . . . . . . . . . .283 4.8 Outlook for REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .284V. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .285 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2871.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .288II.
Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291 Regional and Local Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .293 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298 3.2 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .299 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2993.2.2 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .302 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .304 3.3.1 Private-Sector Pricing and Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3043.3.2 REA in the Private-Sector Pricing and Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .304 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . .305 4.1 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .305 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .305 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3054.1.2.1 Preferred Clinical Trial Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3054.1.2.2 Preferred Duration of Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3064.1.2.3 Indirect Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3064.1.2.4 Post-hoc Studies and Statistical Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3074.1.2.5 Acceptability of International Clinical Trial Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3074.1.2.6 Non-inferiority Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3084.1.2.7 Non-randomised Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .308 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3084.1.3.1 Target Population and Patient Subpopulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3084.1.3.2 Patient Population Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3094.1.3.3 Patient Population Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .309 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .309 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3094.1.5.1 Active Comparator Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3094.1.5.2 Impact of Inadequate Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3104.1.5.3 Unlicensed Active Comparators . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3104.1.5.4 Placebo as the Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3104.1.6.1 Hard Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310 4.1.6.1.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3114.1.6.1.2 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3114.1.6.1.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .311 4.1.6.2 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .312 4.1.6.2.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3124.1.6.2.2 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3124.1.6.2.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .312 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313 Expectations for Follow-on, Post-marketing Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313 4.2 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313 4.2.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3134.2.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3144.2.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .314 TABLE OF CONTENTS
4.2.4 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3144.2.5 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3144.2.6 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .315 4.3 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .315 4.3.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3154.3.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3164.3.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3164.3.4 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3164.3.5 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .316 4.4 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317 4.4.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3174.4.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3174.4.3 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3174.4.4 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317 4.5 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317 4.5.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317 4.5.1.1 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3174.5.1.2 Eribulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .318 4.5.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .319 4.5.2.1 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3194.5.2.2 Liraglutide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .320 4.5.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .320 4.5.3.1 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .320 4.5.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321 4.5.4.1 Denosumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3214.5.4.2 Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321 4.5.5 Orphan Drug . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .322 4.5.5.1 Canakinumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .322 4.5.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323 4.5.6.1 Atripla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323 4.6 REA Influence on Pricing and Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324 4.6.1 REA Influence on Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3244.6.2 REA Influence on Pricing Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3244.6.3 Best Practice for REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325 VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .326 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3271.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327II.
Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .328 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .328 Public-Payer Influencers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3282.1.1.1 National Institute for Health and Clinical Excellence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .328 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
2.1.1.2 Scottish Medicines Consortium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3292.1.1.3 All Wales Medicines Strategy Group . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3292.1.1.4 PCTs' Assessments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .329 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .329III. Pricing aand R Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .330 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .330 Legislation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .330 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .331 3.2 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .331 3.2.1 Legislation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3313.2.2 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .331 3.2.2.1 Use of REA in the HTA Agency Review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3323.2.2.2 ICER per QALY: The HTA Preferred Measure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3323.2.2.3 Use of REA in PCTs' Reviews . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3333.2.2.4 HTA Guidance Implementation in Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3343.2.2.5 Exceptional Reimbursement Arrangements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .335 3.2.2.5.1 Cancer Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3353.2.2.5.2 Orphan drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .335 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .335IV. Use oof R Process . . . . . . . . . . . . . . . . . .336 4.1 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .338 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .338 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3394.1.2.1 Preferred CT Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3394.1.2.2 Indirect Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3404.1.2.3 Post-Hoc Studies and Statistical Models and Crossover Studies . . . . . . . . . . . .3414.1.2.4 Acceptability of International Clinical Trial Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3414.1.2.5 Non-Inferiority Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3424.1.2.6 Non-Randomised Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .342 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3424.1.3.1 Target Population and Patient Sub-Populations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3424.1.3.2 Patient Population Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3434.1.3.3 Patient Population Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .343 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .343 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3434.1.5.1 Active Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3434.1.5.2 "Inappropriate" Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .345 4.1.5.3 Unlicensed Active Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3454.1.5.4 Placebo as the Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .346 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3474.1.6.1 Hard Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .347 4.1.6.1.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3474.1.6.1.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3484.1.6.1.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .348 TABLE OF CONTENTS
4.1.6.1.4 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3484.1.6.1.5 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3494.1.6.1.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .349 4.1.6.2 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .349 4.1.6.2.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3514.1.6.2.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3524.1.6.2.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3524.1.6.2.4 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3524.1.6.2.5 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3534.1.6.2.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .353 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .353 Expectations for Follow-on, Post-Marketing Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .354 Influence of Patient Groups and Physicians . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .355 4.1.10 NHS Views on Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356 4.2 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356 4.2.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356 4.2.1.1 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3574.2.1.2 Eribulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .358 4.2.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .360 4.2.2.1 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3604.2.2.2 Liraglutide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .362 4.2.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .364 4.2.3.1 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3644.2.3.2 Retigabine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .366 4.2.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .368 4.2.4.1 Prospective Case Study: Drug X in the Treatment of Hip Osteoarthritis . . . . . .3684.2.4.2 Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .369 4.2.4.2.1 Psoriatic Arthritis: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3694.2.4.2.2 Rheumatoid Arthritis: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3714.2.4.2.3 Ankylosing Spondylitis: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .374 4.2.5 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376 4.2.5.1 Tocilizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3764.2.5.2 Temsirolimus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378 4.2.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .380 4.2.6.1 Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3804.2.6.2 Dutasteride/tamsulosin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .382 4.3 REA Influence on Pricing and Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .383 4.3.1 REA Impact on Price in Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3834.3.2 Evidence Expectations for a Pricing Premium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3844.3.3 REA Impact on Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3844.3.4 Impact of Other organisations on NICE Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .385 4.4 Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .386 4.4.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3864.4.2 Rheumatology, Cardiology, Neurology, Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3874.4.3 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .388 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .388 5.1 VBP Impact on Relevance of Current HTA Agencies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3895.2 VBP Impact on HTA Methodology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3895.3 VBP Impact on Translation of REA into Price and Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .390VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .391 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .393 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3931.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .393 Medicare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .393 Medicaid and Additional Government Programmes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .395 Private Health Insurance and the Uninsured . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .396 Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .397 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3972.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .398III. Pricing aand R Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 3.2 Public Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 3.2.1.1 Medicare Parts A and B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3993.2.1.2 Medicare Part D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4013.2.1.3 Medicaid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .402 3.3 Public Reimbursement Rate-Setting Procedure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 3.3.1 Medicare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 3.3.1.1 Prospective Payment Systems and Fee Schedules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4033.3.1.2 Retail Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 3.3.2 Medicaid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4043.3.3 REA in the Public Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .405 3.3.3.1 Medicare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4053.3.3.2 Medicaid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4053.3.3.3 Other Government Payers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406 3.4 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406 3.4.1 General Private Reimbursement Decision-Making Procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4063.4.2 General Private Reimbursement Rate-Setting Procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4073.4.3 REA in the Private Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .408 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .410 4.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .410 Overview of REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .410 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .412 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .415 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .416 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .417 TABLE OF CONTENTS
Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .417 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .418 4.2 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .419 4.2.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4194.2.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4204.2.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4214.2.4 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4224.2.5 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4224.2.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .423 4.3 REA Influence on Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4234.4 Best Practice for Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .425 4.4.1 Recommendations for Modelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4284.4.2 Recommendations to Address Uncertainty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .430 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .431 5.1 Increasing Hurdles for Relative Efficacy in the Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4315.2 The Impact of Healthcare Reform . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4325.3 Moves Toward Comparative Effectiveness . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .433 5.3.1 Public Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4335.3.2 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .435 VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .439 Table 1.1 Australia: Medicare Safety Net Thresholds (as of January 2012) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19Table 1.2 Australia: Tier System for the Classification of Major Submissions to the PBAC . . . . . . .28Table 1.3 Australia: Types of Economic Evaluation for PBAC Major Submissions . . . . . . . . . . . . . .29Table 1.4 Australia: Pricing Methods Employed by the PBPA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36Table 1.5 Australia: PBAC Deliberation on Ipilimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57Table 1.6 Australia: PBAC Deliberation on Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58Table 1.7 Australia: PBAC Deliberation on Linagliptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59Table 1.8 Australia: PBAC Deliberation on Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60Table 1.9 Australia: PBAC Deliberation on Abatacept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61Table 1.10 Australia: Hypothetical PBAC Deliberation on Disease-Modifying Therapy in Osteoarthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 Table 1.11 Australia: PBAC Deliberation on Agomelatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64Table 1.12 Australia: PBAC Deliberation on Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65Table 1.13 Australia: PBAC Deliberation on Miglustat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67Table 1.14 Australia: PBAC Deliberation on Alglucosidase Alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68Table 1.15 Australia: PBAC Deliberation on Dutasteride with Tamsulosin Hydrochloride . . . . . . . .69Table 1.16 Australia: PBAC Deliberation on Tenofovir Disoproxil Fumarate with Emtricitabine and Efavirenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 Table 1.17 Australia: Quantitative Factors Influencing PBAC Decision-Making . . . . . . . . . . . . . . .72Table 1.18 Australia: Qualitative Factors Influencing PBAC Decision-Making . . . . . . . . . . . . . . . .73Table 1.19 Australia: General Guidelines Influencing PBAC Decision-Making . . . . . . . . . . . . . . . .73Table 1.20 Australia: Translating PBAC Preferences into General Best Practice for Clinical Trials Designed to Obtain a Price Premium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 Table 1.21 Australia: Translating Issues Identified in the Case Studies into Lessons for Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76 Table 1.22 Australia: Best Practice for Selected Elements of Modelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78Table 1.23 Australia: Best-Practice Clinical Trial Design in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83Table 1.24 Australia: Best-Practice Clinical Trial Design in Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83Table 1.25 Australia: Best-Practice Clinical Trial Design in Combination Therapy . . . . . . . . . . . . . .83 Table 2.1 Brazil: Payer Preferences for Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100Table 2.2 Brazil: Appropriate Comparator Selection: ANVISA's Office of Economic Evaluation of New Technologies Versus CONITEC Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104 Table 2.3 Brazil: Most Relevant Endpoints by Therapeutic Area . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .106Table 2.4 Brazil: Positive Reimbursement Recommendations in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . .108Table 2.5 Brazil: Negative Reimbursement Recommendations in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . .108Table 2.6 Brazil: Positive Reimbursement Recommendations in Cardiology and Metabolic . . . . .109Table 2.7 Brazil: Negative Reimbursement Recommendations in Cardiology and Metabolic . . . .109 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Table 2.8 Brazil: Positive Reimbursement Recommendations in Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . .110Table 2.9 Brazil: Negative Reimbursement Recommendations in Neurology . . . . . . . . . . . . . . . .110Table 2.10 Brazil: Positive Reimbursement Recommendations in Rheumatology . . . . . . . . . . . . .111Table 2.11 Brazil: Negative Reimbursement Recommendations in Rheumatology . . . . . . . . . . . .111Table 2.12 Brazil: Details of Canakinumab's Reimbursement Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113Table 2.13 Brazil: Negative Reimbursement Recommendations for Combination Therapies . . . . .113Table 2.14 Brazil: ANVISA Minimum Clinical Trial Design Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115Table 2.15 Brazil: CONITEC Minimum Clinical Trial Design Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116Table 2.16 Brazil: Private Payer Minimum Clinical Trial Design Requirements . . . . . . . . . . . . . . . .117Table 2.17 Brazil: Payer Perspective on Biases in Pricing Dossiers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118Table 2.18 Brazil: Payer Perspective on Biases in Reimbursement Dossiers . . . . . . . . . . . . . . . . .119 Table 3.1 Canada: Leading Extended Health Care Providers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130Table 3.2 Canada: Gradation of Evidence for PMPRB Scientific Review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133Table 3.3 Canada: Application of PMPRB Pricing Mechanisms to New Drugs . . . . . . . . . . . . . . .134Table 3.4 Canada: DSEN—An Emerging Force in Relative Effectiveness? . . . . . . . . . . . . . . . . . .146Table 3.5 Canada: Sunitinib (Sutent, Pfizer) and Sorafenib (Nexavar, Bayer) in mRCC: A Comparative Case Study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .148 Table 3.6 Canada: Pazopanib (Votrient, GlaxoSmithKline) in mRCC: The pCODR Gets its Feet Wet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149 Table 3.7 Canada: Prasugrel (Effient, Eli Lilly) and Ticagrelor (Brilinta, AstraZeneca) in Acute Coronary Syndrome: Limits to the Value of "Canadian" Data? . . . . . . . . . . . . . . . . .151 Table 3.8 Canada: Varenicline (Champix, Pfizer): When Public Health Priorities Matter . . . . . . . . .152Table 3.9 Canada: Fingolimod (Gilenya, Novartis) in MS: The Role of Convenience . . . . . . . . . . .153Table 3.10 Canada: Certolizumab Pegol (Cimzia, UCB) in Rheumatoid Arthritis and Golimumab (Simponi, Schering Plough) in Ankylosing Spondylitis: Two Indications, Comparable Challenges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .155 Table 3.11 Canada: Idursulfase (Elaprase, Shire) in Hunter Syndrome: An Exception to Usual Practice? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .157 Table 3.12 Canada: Velaglucerase alfa (Vpriv, Shire) in Gaucher's Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . .158Table 3.13 Canada: Combination Therapies—Emtricitabine/tenofovir/efavirenz (Atripla, Gilead and Bristol-Myers Squibb) in HIV/AIDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160 Table 3.14 Canada: Combination Therapies: Sitagliptin/Metformin (Janumet, Merck Frosst Canada) in Type II Diabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161 Table 3.15 Canada: CADTH / pCODR Minimum Evidence Requirements by Therapeutic Area . . .162 Table 4.1 France: Link between pricing premiums and added therapeutic value . . . . . . . . . . . . .173Table 4.2 France: Link Between Reimbursement Eligibility and Added Therapeutic Value . . . . . .175Table 4.3 France: Link Between Reimbursement Rate and Added Therapeutic Value . . . . . . . . . .176Table 4.4 France: Cabazitaxel Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194Table 4.5 France: Eribulin Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .196Table 4.6 France: Ticagrelor Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197Table 4.7 France: Liraglutide Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199Table 4.8 France: Fingolimod Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .202Table 4.9 France: Retigabine Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .203 LIST OF TABLES
Table 4.10 France: Payer Expectations for Relative Efficacy Demonstration in Hip Osteoarthritis 205Table 4.11 France: Golimumab Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .207Table 4.12 France: Velaglucerase alfa Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . .209Table 4.13 France: Canakinumab Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .210Table 4.14 France: Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .213 Table 4.15 France: Weighted impact of legal determinants on SMR rating . . . . . . . . . . . . . . . . . .216Table 4.16 France: Weighted Impact of Legal Determinants in Pharmaceutical Price Setting . . . .218Table 4.17 France: Minimum Payer Evidence Requirements by SMR Rating . . . . . . . . . . . . . . . .221Table 4.18 France: Payer Minimum Clinical Trial Design Requirements for an ASMR Rating I-III .221Table 4.19 France: Minimum Payer Evidence Requirements by ASMR Rating . . . . . . . . . . . . . . .222Table 4.20 France: Payer Minimum Clinical Trial Design Requirements for Oncology Treatments .223Table 4.21 France: Payer Minimum Clinical Trial Design Requirements for Orphan Drugs . . . . . .224Table 4.22 France: Payer Minimum Clinical Trial Design Requirements for Combination

Source: http://www.ihs.com/pdfs/New-REAlity-Relative-Effectiveness-Assessment-toc.pdf

Biologische vielfaltfh

Woran denkst du, wenn du „biologische Vielfalt“ hörst? Warum glaubst du, wird es jetzt thematisiert? Was könnte das Problem sein? Wodurch könnte die Biologische Vielfalt bedroht sein? Früher machte man sich Gedanken über den Erhalt der Pflanzen- und Tierwelt aus ethischen und ästhetischen Gründen. Heute geht es um ökologische Konsequenzen und die hohen wirtschaftlichen und soziale

Presentazione stagione concertistica 1993-94

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