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Newsletter ausgabe 2

HeidelCat
Newsletter des SFB 623
der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Molekulare Katalysatoren:
Struktur und Funktionsdesign
We go beyond the surface
Ausgabe 2, Mai 2003
An die Mitarbeiter des SFB geht die Bitte, beide Veranstaltungen, HFMC 2003 und „HFMC für Schüler“ Editorial
bei den Studierenden möglichst breit publik zu machen. Am 27. Juni findet als sicher größte SFB-Veranstaltung dieses Jahres, des „Jahres der Chemie“, das Heidelberg Leider hat uns Frau Gabriele Bönisch, die seit November
Forum of Molecular Catalysis 2003 (HFMC 2003) statt, 2002 für die Geschäftsstelle des SFB verantwortlich war
das über unsere Plakate, Anzeigen in Zeitschriften, Flyer, und diese Tätigkeit hervorragend ausführte, zum 1. Mai Pressemitteilungen der Universität und via die Web-Seiten wieder verlassen. Glücklicherweise konnte Frau Dr. Petra unseres SFB (Zugang über www.sfb623.uni-hd.de oder Schöcker dafür gewonnen werden, die Aufgaben im SFB- von den Homepages der Universität / Fakultät für Chemie Büro interimsweise für 2 Monate zu übernehmen, bis die u. Geowissenschaften aus) schon breit angekündigt wurde. bereits im April wieder ausgeschriebene Stelle, für die eine Dieses Symposium mit M. Brookhart (Chapel Hill), J. große Zahl von Bewerbungen einging, wieder adäquat Hartwig (Yale) und E. Jacobsen (Harvard) als besetzt werden kann. Die E-mail-Adresse von Frau Dr. Plenarvortragende und mit der Verleihung des BASF Schöcker in der SFB-Geschäftsstelle ist:
Catalysis Award 2003 an PD Dr. Stefan Mecking sfb623@uni-hd.de.
(Freiburg) ist eine gemeinsame Veranstaltung unseres SFB 623, der Ruperto Carola und der BASF AG, die wiederum Was die Beschaffung und Installation der High- sehr großzügig die benötigten Mittel zur Verfügung Throughput-Workstation des SFB betrifft, so warten wir gestellt hat. Wie schon beim HFMC 2001 werden viele immer noch auf die endgültige Freigabe der schon längst führende Wissenschaftler aus dem Bereich der im HBFG-Verfahren bewilligten Gelder durch das molekularen Katalyseforschung an Hochschulen und in der Wissenschaftsministerium in Stuttgart, die leider aus allzu Industrie unsere Gäste sein und zusammen mit der offensichtlichen Gründen viel zu lange dauert. Die Heidelberger Fakultät und dem SFB die begleitende Besetzung der Technikerstelle für dieses Großgerät ist Postersession gestalten, deren Beiträge wieder beim inzwischen geregelt, die Mitfinanzierung durch die BASF Symposium als Posterband herausgegeben werden. Die ist gesichert, der vorgesehene Laborraum ist vorbereitet, Veranstaltung am 27. Juni, für die übrigens keine spezielle und wir hoffen nach der jüngsten Intervention der Anmeldung erforderlich ist, wird mit einem gemeinsamen Kanzlerin Gräfin vom Hagen in dieser Angelegenheit in des Stuttgart, dass die Dinge nun rasch ins Rollen kommen. In diesem Newsletter findet sich zum ersten Mal ein Schon am 24 Juni wird es heuer zusätzlich eine dem Beitrag, der wissenschaftliche Ergebnisse aus einer der HFMC 2003 assoziierte, ebenfalls von der BASF Gruppen des SFB betrifft. Wir wollen diese Praxis ermöglichte und gemeinsam mit unserem SFB organisierte beibehalten und hoffen auf entsprechende Initiativen Veranstaltung für Schüler der gymnasialen Oberstufen der seitens der Teilprojektleiter und SFB-Mitarbeiter. Region und für Studenten geben. Dabei werden unter dem Motto „Wie wir Molekülen auf die Sprünge helfen“ durch Prof. Dr. P. Hofmann
einen Experimentalvortrag unsererseits (T.J.J. Müller), Sprecher des SFB 623 durch Filmbeiträge und vor allem durch „hands-on“ Herausgeber HeidelCat
Experimentierstationen, die von Forschern der BASF im Hörsaalfoyer aufgebaut und betreut werden (Motto: „Staunen und Verstehen“), die Grundlagen und
unterschiedlichste Aspekte der Katalyse in geeignet aufbereiteter und unterhaltsamer Form präsentiert. Die entsprechenden Aushänge und Flyer werden in Kürze erscheinen. Die Öffentlichkeitsarbeit für die Veranstaltung übernimmt die BASF, wir werden über das Dekanat die Termine im Sommersemester 2003


11. April 2003

18. Juni 2003
5. Werkstattgespräch
In-situ NMR Measurements on the Pd-catalysed
Teilprojekt D2: AK Dinjus
Methoxycarbonylation of Ethene” Thomas Zevaco: „Untersuchung der Reaktivität von 23. Juni 2003
Verbindungen in der Synthese von Polycarbonaten auf Hydroformylation / Hydrogenation Reactions24. Juni 2003 ab 17 Uhr
Heidelberg Forum of Molecular Catalysis
„Ruthenium-katalysierte (Vorveranstaltung für Schüler und Studenten) Hydrosilylierung von Kohlendioxid“ Prof. Dr. Thomas J. J. Müller “Wie wir Molekülen auf die 16. Mai 2003
Sprünge helfen” (Experimentalvorlesung zur Katalyse) Professor Robin N. Perutz
(Department of Chemistry, University of York, UK) “Metal-mediated C-F Activation: Competition with C-H Polymerkatalyse (ROMP von Norbornen) Biokatalyse (Enzymatische Spaltung eines Esters, Demonstration von Hg als Katalysatorgift) Metal-mediated bond activation of heteroaromatics can be selective for carbon-fluorine over carbon-hydrogen bonds Metallkatalyse (CO-katalysierte Oxidation von Weinsäure and can be regioselective, ultimately allowing the synthesis mit H2O2) of new fluorinated heterocycles. The biggest challenge has been to make these reactions catalytic. The outcome of a Brennstoffzelle bond activation reaction is strongly influenced by the Brennstoffzelle und anschließendem Stromverbraucher) strength of the resulting metal-carbon bond. The lecture will include a new approach to correlation of the strengths Film of metal-carbon bonds and hydrogen-carbon bonds. The Elementarschritten der CO-Oxidation auf Edelmetall- results are surprising and can be tested by experiment. 06. Juni 2003
Katalytische Oxidationen (Glühendes Platin-Herz, 6. Werkstattgespräch
27. Juni 2003
Christoph Kressierer: “Übergangsmetallkatalysierte Alder- Heidelberg Forum of Molecular Catalysis
En-Reaktionen von In-Allylalkoholen“ Prof. Dr. John F. Hartwig “Discovering and Understanding New Transition Metal-Catalyzed Reactions” Dr. Alexander Prikhod'ko: “Electron Self-Exchange Kinetics of Copper(II/I) Bispidine Complexes” Dr. Stefan Mecking “Catalysis and Polymerization with 15.-27. Juni 2003: Gastprofessur
Professor Brian T. Heaton
Prof. Dr. Eric N. Jacobsen “Privileged Ligands, Reactions (Department of Chemistry, University of Liverpool, UK) and Substrates in Asymmetric Catalysis” His research interests are in NMR spectroscopy of higher Prof. Dr. Maurice S. Brookhart “Olefin Polymerizations nuclearity carbonyl clusters; he has also pioneered the Catalyzed by Late Transition Metal Complexes: development of high pressure NMR for the in situ study of Mechanistic and Synthetic Aspects11. Juli 2003
17. Juni 2003
7. Werkstattgespräch
A Review of High Pressure IR/NMR Cells for Teilprojekt A1: AK Gleiter Spectroscopic Characterisation of Catalytic Intermediates Teilprojekt B4: AK Haberhauer 25. Juli 2003
(Werkstattgespräch oder Gastvortrag, in Planung)
Enantioselective Synthesis of (-) (R)-Baclofen and Analogues via
Rhodium-Catalyzed Conjugate Addition of Boronic Acids
Oliver Meyer, Jean-Michel Becht and Günter Helmchen*
Organisch-Chemisches Institut der Universität Heidelberg γ-Aminobutyric acid (GABA) plays an important role in va- The reaction conditions of the 1,4-addition were optimized for rious nervous system functions.1 The strongly lipophilic ß-sub- the synthesis of 8a using (R)-BINAP as ligand. Initially, standard
stituted analogue 4-amino-3-(4-chlorophenyl)-butyric acid 9
conditions were employed, i.e. 3 mol% of [Rh(acac)(C2H4)2], 4.5 (Baclofen) is until now the only available selective agonist of the mol% of (R)-BINAP and Na2CO3 at 100 °C for 24 h (Table 1).5 GABAB receptor. Baclofen is therapeutically used as racemate, (S)-8a was obtained in moderate yield of 39% and with up to
although the biological activity is known to reside in the (R)- 86% ee (entry 1). Increasing the reaction time to 48 h led to enantiomer.2 Therefore, a short and efficient synthesis of enan- higher yield (62%) but lower ee (82%) of 8a (entry 2). Progress
tiomerically pure (R)-Baclofen is of great interest. was achieved by using Cs2CO3 instead of Na2CO3 as base and (R)-Baclofen has actually been synthesized via several increasing the reaction time from 24 h to 48 h: 89% yield, 87% strategies that often require more than ten steps and proceed with ee (entry 3). With soluble bases, such as Et3N, the yield and the a relatively low overall yield.3 We are now able to present a four ee were lower (entry 4). As the arylboronic acid is partially step synthesis based on asymmetric catalysis. hydrolysed under the standard reaction conditions, the amount of Our strategy is based on a Rh(I)-catalysed asymmetric conju- 7a was increased to 5 eq. Using (S)-BINAP as ligand, the ad-
gate addition of arylboronic acids to substrates 4a-c (scheme 1).
dition product (R)-8a was obtained in almost quantitative yield
This type of conjugate addition was discovered by Miyaura et al. with 89% ee (entry 5). The optimised procedure was then in 1997, and further developed in collaboration with Hayashi et applied to reactions of 4a with 4-fluorophenylboronic acid 7b
al.Using the Miyauri-Hayashi method, we were able, after exten- (entry 6) and phenylboronic acid 7c (entry 7) which gave 8b in
sive experimentation, to achieve ee of up to 92 %. The ee of 56% yield with 90% and 8c in 98% yield with 65% ee,
product 8e could be raised to >99% by recrystallisation.
Next ester (Z)-4a was reacted with boronic acid 7a that, anti-
cipated on the basis of previous work,6 furnished the expected product (R)-8a in low yield of 30% with only 23% ee (entry 8);
typically, the steric course of the addition was reversed 4a: R1 = BOC, R2 = H
compared to that with (E)-4a.
4b: R1 = R2 = Pht
Furthermore, he influence of the protecting group at nitrogen was studied. With phthalimide 4b yield and ee were lower than
with the Boc-derivative (entries 9-11). The Cbz-derivative 4c
also gave addition product 8g in only 46% yield, but with 92%
Scheme 1. Strategy for the synthesis of GABA derivatives.
ee (entry 12). Upon reoptimization of reaction conditions for 4c
The requisite substrates 4a-c were efficiently prepared from
it was found that in the presence of Et3N instead of Cs2CO3 N-protected 2-aminoethanol derivatives 5a-c (Scheme 2). Oxida-
product (R)-8g was generated in 71% yield with 87% ee using
tion with IBX followed by Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) (S)-BINAP as ligand (entry 13). Similar improvements were olefination generated substrates (E)-4a-c in isolated overall
generally obtained (entries 14-15). With Et3N as base also rate yields of 57-82 %. The substrate (Z)-4a was prepared by HWE
enhacement was obtained, i.e. the starting material was consu- olefination, using Ando conditions,4 in 62% overall yield. Deprotection to Baclofen hydrochloride was performed by reacting addition product 8a with 2M NaOH in MeOH followed
by treatment with HCl in ether (Scheme 2). Comparison of the specific optical rotation of 9 ([α]D = -1.7 (c = 0.32 in D2O)) with
literature data proved the absolute configuration to be R.3 In conclusion, we have completed a general and efficient enantioselective four step synthesis of (-)(R)-Baclofen and analo- gues by reacting various arylboronic acids with 4-amino-2,3-but- Notes and references
4a: R1 = BOC, R2 = H; 57%
7a: R3 = Cl
8a: R1 = BOC, R2 = H, R3 = Cl
4b: R1 = R2 = Pht; 82%
8b: R1 = BOC, R2 = H, R3 = F
1 A. Mann, T. Boulanger, B. Brandau, F. Durant, G. Evrard, M. 4c: R1 = CBz, R2 = H; 69%
8c: R1 = BOC, R2 = H, R3 = H
Heaulme, E. Desaulles, C.-G. Wermuth, J. Med. Chem., 1991, 34,
8d: R1 = R2 = Pht, R3 = Cl
1307; R. Karla, B. Ebert, C. Thorkildsen, C. Herdeis, T. N. Johan- sen, B. Nielsen, P. Krogsgaard-Larsen, J. Med. Chem., 1999, 42,
8e: R1 = R2 = Pht, R3 = F
2 H. R. Olpe, H. Demiéville, V. Baltzer, W. L. Bencze, Eur. J. 8g: R1 = CBz, R2 = H, R3 = Cl
Pharmacology, 1978, 52, 133.
8h: R1 = CBz, R2 = H, R3 = F
3 C. Herdeis, H. P. Hubmann, Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3,
8i: R1 = CBz, R2 = H, R3 = H
1213; N. Langlois, N. Dahuron, H.-S. Wang, Tetrahedron, 1996, 52,
15117; A. Schoenfelder, A. Mann, S. Le Coz, Synlett, 1993, 63; E. J. Corey, F.-Y. Zhang, Org. Lett, 2000, 2, 4257; M. Anada, S.-I.
Hashimoto, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 79; P. Resende, W. P.
Almeida, F. Coelho, Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10, 2113.
4 K. Ando, T. Oishi, M. Hirama, H. Ohno, T. Ibuka, J. Org. Chem., 2000, 65, 4745.
Scheme 2 Asymmetric synthesis of (R)-Baclofen
5 S. Sakuma, M. Sakai, R. Itooka, N. Miyaura, J. Org. Chem., 2000, 65, 5951.
6 T. Hayashi, Synlett, 2001, 879. Table 1 Rh-catalyzed asymmetric 1,4-additions of arylboronic acids to
4-amino-but-2,3-enoic acid derivatives.a (E)-4a
(E)-4a
(E)-4a
(E)-4a
(E)-4a
(E)-4a
(E)-4a
(Z)-4a
(E)-4b
(E)-4b
(E)-4b
(E)-4c
(E)-4c
(E)-4c
(E)-4c
a Reactions performed with 3 mol% [Rh(acac)(C2H4)2], 4.5 mol% (R) or (S)-BINAP, general conditions: 1 eq of 4, 2-5 eq of 7, 2 eq of the base, 100 °C, 24-48h.b Isolated yields after flash-
chromatography.c Determined by HPLC, chiral AD-H column.d Efficient separation of the enantiomers 8a was achieved after deprotection of the amine function and reprotection by a
MOC group, n-hexane/iPrOH 90:10, rt.e 97% ee after one crystallization, 99% ee after two crystallizations from dichloromethane/n-hexane.

Source: http://www.sfb623.uni-hd.de/newsletter/Newsletter%2002%202003.pdf

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APIPA Personal Care Plus (HMO) STEP THERAPY ALGORITHMS – Formulary 4 Treatment Group Description Step 1 : Metformin Step 2 : Actoplus Met Step 1 : Metformin Step 2 : Actos Step 1 : One of the following: Inhaled corticosteroid or long-acting beta agonist or anticholinergic agent. Step 2 : Advair Diskus or Advair HFA Step 1 : lactulose or polyethylene glyco

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Santiago Cajiao Maldonado Project Manager / UX Consultant After 8 years of experience on the digital environment I've got to integrate several skills and disciplines in a bigBasically my challenge is to resolve any information issues along the project development in order to make itrun as planned and make it even more efficient by improving processes and communication. The humaninteraction h

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