Microsoft word - arbeit - therapiemöglichkeit rheumatischer erkrankungen.doc

Therapiemöglichkeiten rheumatischer Erkrankungen

Bei immunologisch bedingter, länger als sechs Wochen vorliegender,
proliferativer und destruktiver Entzündung mehrerer Gelenke muss, bei vier von
sieben international anerkannten ACR-Kriterien, mit einer Basistherapie
behandelt werden.
40% der Gelenksveränderungen treten in den ersten zwei Jahren auf.
Extraartikuläre Manifestationen: Rheumaknoten, Vaskulitis, Lungenfibrose,
Pleuritis, Pericarditis, Amyloidnephropathie, Anämie.
Ein Füntel der Weltbevölkerung leidet unter 80 Autoimmunerkrankungen;
darunter sind 75% Frauen betroffen.
Die rheumatoide Arthritis ist, gefolgt von der Psoriasisarthritis, die haüfigste
davon.


Konventionelle immunmodulierende Basistherapien

Sulfosalazin (Salazopyrin) Ind.:CP und enteropathische Arthritis sowie
Psoriasisarthropathie.
Aufsättigung von 500 mg auf 2g in 4 Wochen. Bei ungenügender Wirksamkeit
nach 8 Wochen Steigerung auf 3 g tgl.
Die Mehrzahl der Nebenwirkungen tritt in den ersten drei Monaten der Therapie
auf. Wirkunksverlust nach längerer Einnahme.
Nicht teratogen: daher Absetzen des Präperates in der Schwangerschaft nicht
erforderlich .
Methotrexat (MTX) dzt. das Basistherapeutikum der Wahl:
Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase und damit der Thymidinsynthese.
Dadurch kommt es zu einer vermehrten Apoptose von aktivierten T-Zellen und
einer verminderten Bildung von IL-1 mononukleären Zellen.
Wirkungseintritt nach 4- 6 Wochen,
Standarddosis 7,5 - 10 mg; Steigerung bis auf 25 mg pro Woche erlaubt.
Höhere Dosierung bedingt vermehrtes Auftreten von Nebenwirkungen
(Leberfunktionsstörungen, Leberversagen, gastrointestinale Unverträglichkeit,
Haarausfall, Hautausschläge, Panzytopenie etc).
Gabe: oral, subcutan bzw. intramuskulär: einmal pro Woche
Teratogenes Potential.
Responder: Reduktion der Destruktionsprozesse in ca. 60 % in
Röngtenverlaufsuntersuchungen .
Auch bei jahrelanger Gabe tritt kaum Wirkungsverlust ein!
Nach Absetzen kommt es oft zu schweren neuerlichen Schüben!
Co- Medikation mit Folsäure um eine Normalisierung des Homocystein-
Spiegels zu erreichen und potentielle MTX-Nebenwirkungen zu verhindern.
Leflunomid (Arava). Ind.: CP, Psoriasisarthropathie.
Hemmung des Enzyms Dihydro-Orotatdehydrogenase, wodurch die
Proliferation und Aktivierung von T-Lymphozyten behindert wird.
Initialdosis: 100 mg durch 3 Tage, anschließend 20 mg täglich
Wirkungseintritt nach 6 – 8 Wochen, Reduktion bei Auftreten von
Nebenwirkungen auf 10 mg täglich möglich.
Nebenwirkungsspektrum ähnlich wie MTX, ebenso teratogenes Potential.
Responder mit klinisch und radiologischer Verzögerung der Gelenksdestruktion
ca 75 %.
Kombinationstherapien wie: MTX, Sulfosalzin und Hydrochlorochin, oder
MTX und Leflunomid bzw. MTX und Cyclosporin sind nicht mehr
gerechtfertig und daher nicht mehr state of the art.

Derzeitiges Therapieschema
3 Monate MTX: bei nicht ausreichendem Ansprechen Steigerung der Dosis bzw. bei Unverträglichkeit Wechsel auf ein anderes Basistherapeutikum wie Leflunomid für weitere drei Monate. Bei ungenügender Wirkungsweise ab dem 6. Monat Kombination des Basistherapeutikums mit einem Biological, dabei Reduktion der Basistherapeuticadosis z. B. von MTX auf 10 mg 1 x wöchentlich. Biologicals
(Biological Response Modifiers)
Sind rekombinant hergestellte Proteine, die gezielt Zytokine wie auch zelluläre Rezeptoren oder Moleküle der intrazellulären Signaltransduktion hemmen. Sie wirken direkt an den Entzündungyssmediatoren wie zum Beispiel: TNF-alpha, IL1, CD4, MAP-38 Kinasen, die kausal entscheidend sind , für die zellulären und molekularen Vorgänge rheumatisch - entzündlicher Erkrankungen. TNF- Blocker
Tumor Nekrose Faktor alpha (TNF – alpha)
Indikation: schwere aktive und progressive Form der rheumatoiden Arthrtis
sowie zur Behandlung der aktiven polyartikulären juvenilen chronischen
Arthritis bei Kindern im Alter von 4 bis 17 Jahren, die unzureichend auf eine
Methothrexat-Behandlung angesprochen haben oder eine Methotrexat-
Behandlung nicht vertragen.
Ferner zur Therapie der aktiven und progressiven Psoriasis-Arthropathie sowie
der Spondylarthropathien bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine
vorhergehende Basistherapie unzureichend.
Kontraindikation sind va.: Infektionskrankheiten vor und während der
Behandlung, Hepatitis B , HIV, Tuberkulose - aktiv oder auch nur latent.
(Auftreten einer disseminierten, systemischen Tuberkulose)
Eine Zunahme von lymphoproliferativen Erkrankungen und von Schüben bei
MS wird diskutiert.
NW: u.a. allergische Granulomatose der Lunge, Neutropenien, urtikarielle
Xanthome, Lymphome.
Reaktionen im Bereich der Einstichstellen bei subcutaner Gabe
Vorsicht bei Patienten mit Herzinsuffizienz sowie gleichzeitiger Gabe von
Lebendimpfstoffen.
Keine Monotherapie! sondern immer nur in Kombination mit einem
Basistherapeuticum!
Nur in der Kombinationstherapie darf mit einer Remission gerechnet werden.
Die Entscheidung über Erfolg/Versagen bzw. Weiterführung/Umstellung der
„Biologicals“ soll nach 12 Wochen erfolgen.


Infliximab (Remicade) ist ein monoklonaler Antikörper, der die TNF-a
Moleküle bindet und inaktiviert.
Verabreichungsform: als Infusion: Zum Zeitpunkt Null, nach zwei, sechs, und
danach alle acht Wochen. Dosis: 3 – 5(- 10) mg pro kg Körpergewicht.
Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Infektionen des Respirationstraktes und der
ableitenden Harnwege, allergische Reaktionen, kardiale Dekompensation bei
Patienten mit Herzinsuffizienz, Panzytopenie.
M. Chron Studie: Perioperativ besteht kein erhöhtes Komplikationsrisiko.
Etanercept (Enbrel) ist ein rekombinanter, solubler menschlicher
Tumorneurosefaktor- Rezeptor der TNF bindet und diesen biologisch
inaktiviert, bevor dieses Zytokin an der Zelle aktiv wird.
Zugelassen seit 2000 zur Behandlung der rheumatischen Arthritis, seit 2002 für
Psoriasisarthritis und seit 2003 auch für die Spondylitis ankylopoetica.
Verabreichung: 2 x 25 mg subcutan pro Woche.
NW: wie bei Infliximab zusätzlich Reaktionen in Bereich der Einstichstellen.
Erhöhtes Risiko für Thrombopenie und Anämie.
Pause: Eine Woche vor und nach der Operation
Adalimumab (Humira): humaner, rekombinanter IgG1 Anti-TNF-alpha
monoklonaler Antikörper.
Verabreichung: subcutan jede 2. Woche.
TNF-alpha Blocker führen bei Spondyloarthritis erstmalig auch zu einer
Besserung der Wirbelsäulenbeschwerden und nicht nur der peripheren Arthritis
Hemmung des IL – 1 Rezeptors
zur spezifischen Beeinflussung der Zytokinkaskade und kausalem Therapieansatz bei Patienten die nur unzureichend auf Methotrexat alleine ansprechen: Interleukin – 1 Rezeptorantagonist (IL – 1 ra) ist ein natürlicher Gegenspieler von IL – 1 und blockiert die Bindung dieses Zytokins an den IL – 1 Rezeptor. Bei der rheumatischen Erkrankung besteht ein Überwiegen von IL- 1 gegenüber

Anakrina (Kineret): ist eine rekombinante, nicht-glykosylierte Form des
humanen Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (IL-1ra), täglich subcutan injiziert.
Zulassung: Zur Behandlung der Symptome der rheumatoiden Arthritis in
Kombination mit Methotrexat bei Patienten, die nur unzureichend auf MTX
alleine ansprechen.
Pause von 2 Tagen vor und 5 Tagen nach Knochenoperationen, sonst 10 Tage
nach Operationen
NW : erhöhte Rate schwerwiegender Infektionen., Neutropenien, Reaktionen im
Bereich der Einstichstelle.

Rituximab: B- Zellen blockierender, monoklonaler Antikörper gegen CD20.
Kombinationen von TNF-alpha und IL-1 Blockern sollen, wegen erhöhtem
Risiko an schweren Infektionen, nicht zum Einsatz kommen!
Der Wechsel von TNF auf IL- 1 Blocker bringt keine Vorteil. COX – 2 selektive NSAR
haben eine wesentliche Besserung der schweren Magennebenwirkungen gebracht: Sie blockieren die entzündungsfördernde COX- 2 und wirken auch zentral, führen aber zu keiner Hemmung der COX- 1 vermittelten Effekte: Synthese der schleimhautschützenden Prostaglandine im GI – Trakt, Plättchenaggregation und Serum TXB2-Spiegels. Dies bedeutet aber nicht eine Nebenwirkungsfreiheit bezüglich anderer Organsysteme (z.B. Hypertonie, Ödeme, Nierenerkrankungen, thromboembolische Ereignisse). Schon kleine Mengen von ASS die Magenprotektion wieder aufheben. Cave: Bei Allergie gegen Sulfonamide: Sulfonamidgruppe im Celecoxib Bei Entzündungsstimulus Steigerung der phlogistischen Antwort von COX-1 um das 2- 4fache. Cox –2 hat auch die physiologische Funktion der Produktionsförderung vasodilatatorischer Prostagladine zur Vermeidung thromboembolischer Komplikationen. IND: Alter > 60 Jahre, Ulkus in der Anamnese, Begleitbehandlung mit Steroiden bzw. Antikoagulantien.
Gruppe I: >als das 50fache: Valdecoxib
Gruppe II: 5 – 50fache: Celecoxib (Celebrex), Meloxicam (Movalis),
Gruppe III: < 5fache: alle übrigen NSAR wirken ebenfalls durch
Hemmung der Zytokine, Metalloproteinasen und der Sauerstoffradikale
Nimesulid (Aulin):ist kein COXIB und gehört nicht zu den sauren NSAR.
Wirkt auch durch die Hemmung der Histaminfreisetzung im Gewebe und
Magen.
.
Steroide
Als Stoss- und Brückentherapie im Hochdosisbereich mit schrittweiser Reduktion bis zur Niedrigdosis, bzw. völligem Absetzen. Generell: Verabreichung möglichst kurz – bis zum Eintritt der entzündungshemmenden Wirkung der Basistherapie. Die langsame Dosisreduktion ab einer Tagesdosis von 7,5 mg um 1 mg bis 1,25 mg pro Monat ermöglicht die Langzeittherapie auf niedrigste Dosen bei Patienten bei denen eine low-dose Therapie trotz Basistherapie und Kombination mit Biologicals erforderlich ist. Alle Patienten, bei denen länger als sechs Wochen Glukokortikoide zum Einsatz kommen, sollten prophylaktisch Kalzium (1000 mg/Tag) und Vitamin D (400 bis 800 IU/Tag) erhalten. Eine jährliche Kontrolle der Knochendichte wird empfohlen. Es bestehen erhöhte kardiovaskuläre Nebenwirkungen Seltene seronegative Spondarthritiden
Rheumafaktornegative entzündliche Arthritis- und Achsenskelettkrankheiten mit urethraler bzw enteraler Mitbeteiligung und Heredität. Ursprünglich verstand man eine entzündliche Beteiligung des Bewegungsapparates in Zusammenhang mit Arthritis psoriatica, Reiter Syndrom, Colitis ulcerosa, Morbus Chron, Morbus Whipple, Morbus Behcet (Wright & Moll 1976) Gemeinsamkeiten

Aszendierende Spondylitis, Sakroiliitis, periphere Arthritis
Hauterscheinungen : psoriasisforme Veränderungen, Pyoderma gangraenosum,
Erythema nodosum, Thrombophlebitis,
chron. entzündliche Darmerkrankungen, Mundschleimhaut-, Darm-,
Genitalulcera,
Augenentzündungen, Uveitis
Aortitis, Reiz-Überleitungsdefekte,
Enthesiopathien,
Lungenoberlappenfibrose,
Assoziation mit HLA – B 27, Familienanamnese und Heredität bei oligogener
Ätiologie.

M. Chron (Mono oder Oligoarthritis der Knie und Sprunggelenke in 20%,
in über 10 % asymptomatische Beteiligung der Sakroiliakalgelenke)
Colitis ulcerosa in 10 % periphere Arthritiden.
In 10 % der Fälle beider enteropathischer Erkrankungen ist eine attackenartige
Arthritis der Erstbefund, häufig zusammen mit anderen akuten
Krankheitsmanifestationen. Bleibende radiologisch nachweisbare
Gelenksschäden sind selten.
In über 30 % treten bei beiden Krankheiten Enthesiopathien und in 3- 4 % eine
Spondylitis ankylosans auf.
Sekundäre Komplikationen sind septische Arthritiden, Erythema nodosum,
Pyoderma gangränosum, Osteoporose oder Osteomalazie.

M. Whipple – intestinale Lipodystrophie : bakterielle Infektion von
Makrophagen der Dünndarmschleimhaut mit Tropheryma whippelii infolge
defekter zellulärer Immunabwehr. Morphologische Veränderungen ähnlich der
Zöliakie. Die zyklische oft polyartikuläre Arthropathie ist häufig ein Früh- und
Leitsymptom (60-90%). Achsenskelettbeteiligung in etwa 3 %.
Sapho Syndrom :Es sind drei Syndrome bzw. zwei Entitäten zusammengefaßt:
Spondarthritis hyperostotica pustulo-psoriatica, sternoclavikuläre Hyperostose,
chronisch rekurrierende multifokale Osteomyelitis, chron entzündliches
vorderes Thoraxwandsyndrom und Arthritis der Akne pustulosa.
Morbus Behcet: schubartig verlaufende systemische Vaskulitis mit Befall
venöser und arterieller Gefäße, gastrointestinaler Beteiligung, Aphten,
Dysphagien, bilaterale Uveitis und Arthritiden.
Undifferenzierte Spondylarthropathie und die blande B- 27 assoziierte
Oligoarthritis sind atypische, bzw. initiale „Abortivformen“ der seroneg.
Spondarthropathie.
Therapie: Behandlung der Grundkrankheit,
psoriatrischer Arthropathie: low dose MTX, Enbrel
Erythema nodosum: Salicylate, Colchicin, lokal Glukokortikoide
Mb. Whipple: Therapie : Cotrimoxazol für 1 Jahr, ohne Ther. letaler Verlauf
Bei gastrointestinaler Manifestation: Sulfasalazin, Mesalazin, Immunsupression
(z.B mit Azathioprin od. Cyclophosphamid),
Colitis Ulcerosa: 20% steroidrefraktär, Azathioprin, MTX, Cyclsporin A,
Tacrolimus, Infliximab, Mesalazin
Bei mono/ oligoartikulärem Befall: intraartikuläre Kortikosteroidinjektionen
Neuropathischer Schmerz: Pregabalin, Lidocain Pflaster
NSAR, Cox-2-Hemmer, adjuvante Schmertherapeutika
enterale Formuladiät, Gewichtsreduktion
Physiotherapie, Patientenschulung, körperliche Bewegung,.
Psychologische Verfahren.
orthopädisch-technische Hilfsmittel.
Opoide bei nicht Tumor-bedingten Schmerzen nur wenn kausale Therapie und
Therapie mit Nicht-Opoiden und Co-Analgetica erfolglos sind, sowie
psychogene Ursachen ausgeschlossen wurden und der Patient aktive Mitarbeit
aufweist: Oxycontin, transdermales Buprenorphin
Chirugisch sparsame Resektion (z.B. bei Enteritis terminalis) bis Koloproktektomie (Colitis
ulcerosa).

Source: http://www.zifko.net/dokumente/050219therapierheuma.pdf